Tutkimus GSK2878175:n toistuvien annosten turvallisuuden, farmakokinetiikan ja antiviraalisen vaikutuksen arvioimiseksi potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C.

Sisällyttämiskriteerit:

• Sillä on krooninen genotyyppi 1 (alatyypit 1a tai 1b) tai genotyyppi 2 tai genotyyppi 3 tai genotyyppi 4 (arvioitu VERSANT® HCV Genotype assay 2.0:lla (LiPA); VERSANT on Siemens Healthcare -yhtiön rekisteröity tavaramerkki). HCV-infektio dokumentoitu vähintään yhdellä seerumin HCV RNA:n mittauksella >=100 000 IU/ml mitattuna seulonnan aikana COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0:lla (COBAS ja TaqMan ovat Roche Molecular Diagnostics -yhtiön rekisteröityjä tavaramerkkejä). ) ja vähintään yksi seuraavista:

Dokumentoitu HCV-serologia, joka osoittaa anti-HCV-vasta-aineiden läsnäolon vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa; tai dokumentoitu HCV-RNA:n läsnäolo vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa; tai Dokumentoitu todiste fibroosista maksabiopsialla, joka on saatu 3 vuoden (< 36 kalenterikuukauden) sisällä ennen 1. päivän käyntiä; tai FibroSure/FibroTest >0,28 ja <=0,58 seulonnassa (Huomaa: koehenkilöt, joiden FibroTest-pistemäärä on <=0,28, voidaan ottaa mukaan, kunhan he täyttävät minkä tahansa yllä olevista CHC-kriteereistä).

Huomautus: Kohortit ovat genotyyppispesifisiä.

• Hyväksyy IL28B-genotyypityksen.
• Tutkittava ymmärtää ja pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen, ja todennäköisesti suorittaa tutkimuksen suunnitellusti.
• Potilaiden on oltava aiemmin hoitamattomia eivätkä he ole saaneet aiemmin hoitoa millään interferonilla, immunomodulatorisella aineella tai DAA:lla HCV:n varalta.
• Mies tai nainen, joka on tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä 18–60-vuotias.
• Naishenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän on:

Ei-hedelmöitysikä määritellään premenopausaalisilla naisilla, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto [tämän määritelmän osalta "dokumentoitu" viittaa tulokseen, jonka tutkija/suunnittelija on tarkastellut koehenkilön sairaushistorian tutkimuskelpoisuuden osalta, saatuna suullisen haastattelun kautta tutkittavan kanssa tai potilaan lääketieteellisistä tiedoista]; tai postmenopausaalinen, joka määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi [epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) > 40 MIU/ml ja estradiolia < 40 pg/ml (<147 pmol/L), on vahvistava].

Raskausaika negatiivisella raskaustestillä määritettynä seerumin hCG-testillä (seulonnassa ja päivänä -1) ja virtsan hCG-testillä päivänä 1 ja:

Suostuu käyttämään jotakin ehkäisymenetelmää sopivan ajan (tuotteen etiketin tai tutkijan määrittelemän ajan) ennen annostelun aloittamista minimoidakseen riittävästi raskauden riskiä siinä vaiheessa. Naispuolisten on suostuttava käyttämään ehkäisyä 28 päivään asti viimeisen annoksen jälkeen.

OR hänellä on vain samaa sukupuolta olevia kumppaneita, kun tämä on hänen suosikki ja tavallinen elämäntapa.

• Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on suostuttava käyttämään jotakin ehkäisymenetelmää. Tätä kriteeriä on noudatettava ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta seurantakäyntiin (14 päivää viimeisen annoksen jälkeen).
• Ruumiinpaino > 50 kg (110 lb) miehillä ja > 45 kg (99 lb) naisilla ja painoindeksi (BMI) välillä 18,5-35 kg/m^2 mukaan lukien.
• Potilaan systolinen verenpaine on välillä 90-140 mmHg ja diastolinen verenpaine välillä 45-90 mmHg. Syke on välillä 50-100 lyöntiä/min naishenkilöillä tai 45-100 lyöntiä/min miehillä.
• On muuten terve sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, EKG-löydösten ja seulonnassa tehtyjen kliinisten laboratoriomittausten perusteella.
• Aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) < 2X normaalin yläraja (ULN).
• Kokonaisbilirubiini < 2X ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla henkilöillä).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1000/mm^3.
• Albumiini >=3,5 g/dl.
• Verihiutaleiden määrä >=140000/mm^3.
• Hemoglobiini:

>=11 g/dl naishenkilöillä >=12 g/dl miehillä Huomautus: potilailla, joiden hemoglobiinin lähtöarvo on alle normaalin alarajan, on kiinnitettävä huomiota korjattavissa oleviin anemian syihin, kuten rautaan, folaattiin tai B12-vitamiiniin. puute.

• Kaikki muu hematologia ja kliininen kemia; ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia tai laboratorioarvoja, jotka estävät hoidon.
• Perustuu kolmen EKG:n yksittäisiin tai keskimääräisiin QTc-arvoihin, jotka on saatu lyhyen tallennusjakson aikana:

QTcF <450 ms; tai QTcF <480 ms koehenkilöillä, joilla on Bundle Branch Block.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi sairaus, joka tutkijan mielestä saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai aiheuttaa lisäriskin tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) antamisessa koehenkilölle.
• Suvussa esiintynyt pitkittynyt QT-oireyhtymä (Torsade de Pointes) tai äkillinen sydänkuolema; ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on sydäninfarkti ennenaikaisessa iässä (<=45 vuotta miessukulainen; <=55 vuotta naissukulainen).
• Aiempi tai muu kliininen näyttö kohonneesta verenpaineesta, merkittävästä tai epästabiilista sydänsairaudesta (esim. pitkittynyt QT-oireyhtymä [torsade de pointes], angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, diastolinen toimintahäiriö, merkittävä rytmihäiriö, sepelvaltimotauti ja/tai kliinisesti merkittävä EKG poikkeavuudet).
• Todisteet kirroosista, määritettynä jollakin seuraavista tavoista:

FibroSure/FibroTest-tulos >0,58; tai maksabiopsia, jonka fibroosivaihe viittaa kirroosiin paikallisen patologin luokittelemana (määritelty: Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 tai Batts ja Ludwig >2). Sekä epätäydellinen että siirtyminen kirroosiin (esim. Metavir-pistemäärä 3) katsotaan kirroosiksi; tai Askitesta, hepaattista enkefalopatiaa tai esophagogastrista suonikohjua.

• Aktiivinen pahanlaatuinen sairaus tai anamneesissa pahanlaatuinen sairaus 5 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta onnistuneesti hoidettua tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja kohdunkaulan in situ karsinoomaa.
• Mikä tahansa muu merkittävän maksasairauden syy C-hepatiitin lisäksi, joihin voi kuulua, mutta ei rajoittuen, pahanlaatuinen kasvain, johon liittyy maksan vaikutus, hepatiitti B, lääkkeiden aiheuttama tai alkoholiin liittyvä maksasairaus, autoimmuunihepatiitti, hemokromatoosi, Wilsonin tauti, alkoholiton steatohepatiitti tai primaarinen biliaarinen kirroosi.
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≤50 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä seulonnassa.
• Lääketieteellinen tila, joka vaatii toistuvaa tai pitkäaikaista systeemisten kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä (esim. vaikea astma, vaikea niveltulehdus tai autoimmuunisairaus, elinsiirto tai akuutti lisämunuaisen vajaatoiminta).
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 1 kuukauden sisällä tutkimuksesta määriteltynä seuraavasti:

Keskimääräinen viikoittainen saanti >14 juomaa miehillä tai >7 juomaa naisilla. Yksi juoma vastaa 12 grammaa alkoholia: 12 unssia (360 ml) olutta, 5 unssia (150 ml) viiniä tai 1,5 unssia (45 ml) 80 proof tislattua alkoholijuomaa.

• Ei halua pidättäytyä alkoholista 48 tunnin ajan ennen annostelun aloittamista lopullisen farmakokineettisen näytteen keräämiseen kunkin hoitojakson aikana.
• Aiempi herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka on vasta-aiheinen heidän osallistumiseensa.
• Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, mukaan lukien vitamiinit, yrtti- ja ravintolisät (mukaan lukien mäkikuisma) käyttö 7 päivän (tai 14 päivän, jos lääke on mahdollinen entsyymien indusoija) tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäinen annos tutkimuslääkettä.
• Punaviinin, Sevillan appelsiinin, greipin tai greippimehun, pummelojen, satsuman, uglin, mandariinin ja tangelon, eksoottisten sitrushedelmien, greippihybridien tai hedelmämehujen kulutus 5 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Positiivinen tutkimusta edeltävä hepatiitti B -pinta-antigeenitulos 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
• Positiivinen testi HIV-vasta-aineelle.
• Positiivinen tutkimusta edeltävä huume-/alkoholi-seulonta. Ei halua pidättäytyä laittomien huumeiden käytöstä ja noudattaa muita protokollan rajoituksia osallistuessaan tutkimukseen.
• Holterin valvonta näyttää yhden tai useamman seuraavista:

Mikä tahansa oireinen rytmihäiriö (paitsi yksittäiset ylimääräiset systolit). Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt (kuten eteisvärinä tai lepatus, SVT (>10 peräkkäistä lyöntiä).

Sinustakykardia (tai supraventrikulaarinen takykardia) yli 150 bpm. Jatkuva tai pitkäkestoinen kammiotakykardia (määritelty > 3 peräkkäiseksi ventrikulaariseksi kohdunulkoiseksi lyöykseksi).

Mikä tahansa johtumishäiriö (mukaan lukien, mutta ei spesifinen vasemman tai oikeanpuoleisen nipun täydellinen haarakatkos, AV-katkos [2. asteen tai korkeampi hereillä olevalla henkilöllä], WPW-oireyhtymä, muut pre-excitaatio-oireyhtymät).

Oireinen poskiontelotauko tai poskiontelotauko > 3 sekuntia – ellei kohde ole jännittynyt, oksentanut tai hänellä ei ole muuntyyppistä hypervagaalista vastetta.

300 tai enemmän supraventrikulaarista ektooppista lyöntiä 24 tunnissa. 250 tai enemmän kammioiden kohdunulkoista lyöntiä 24 tunnissa. Iskemia, joka diagnosoidaan EKG-muutossarjalla, joka sisältää tasaisen tai alas kalteva ST-segmentin laman yli 0,1 mV, ja joka alkaa vähitellen ja kestää vähintään 1 minuutin ajan. Jokaisen iskemiajakson on erotettava toisistaan ​​vähintään 1 minuutin vähimmäiskesto, jonka aikana ST-segmentti palaa takaisin lähtötasolle (sääntö 1x1x1).

• Spirometrialaitteita ei voida käyttää oikein.
• Epänormaalit spirometriatulokset:

FEV1 alle 80 % ennustetusta arvosta FEV1/FVC alle 70 %

• Aiempi keuhkosairaus tai aktiivinen diagnoosi, kuten astma, emfyseema, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Kilpirauhasen sairauden historia tai aktiivinen diagnoosi.
• Mikä tahansa sairaus, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. mahalaukun poisto tai muu merkittävä maha-suolikanavan leikkaus, kuten gastroenterostomia, ohutsuolen resektio tai aktiivinen enterostomia).
• Imettävät naaraat.
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 550 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 56 päivän aikana.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostuspäivää tässä tutkimuksessa: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto ( kumpi on pidempi).
• Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.