Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и противовирусной активности повторных доз GSK2878175 у субъектов с хроническим гепатитом С.

Критерии включения:

• Имеет хронический генотип 1 (подтипы 1a или 1b), или генотип 2, или генотип 3, или генотип 4 (согласно оценке с помощью теста VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA); VERSANT является зарегистрированным товарным знаком компании Siemens Healthcare). ВГС-инфекция, подтвержденная как минимум 1 измерением РНК ВГС в сыворотке >=100 000 МЕ/мл, измеренным во время скрининга с помощью теста COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0 (COBAS и TaqMan являются зарегистрированными товарными знаками компании Roche Molecular Diagnostics). ) и хотя бы одно из следующего:

Документально подтвержденная серология ВГС, демонстрирующая наличие антител к ВГС как минимум за 6 месяцев до скрининга; или Документально подтвержденное наличие РНК ВГС как минимум за 6 месяцев до скрининга; или Документированные доказательства фиброза при биопсии печени, полученные в течение 3 лет (<36 календарных месяцев) до посещения в первый день; или FibroSure/FibroTest >0,28 и <=0,58 при скрининге (Примечание: субъекты с оценкой FibroTest <=0,28 могут быть включены, если они соответствуют любому 1 другому критерию CHC, указанному выше).

Примечание. Когорты зависят от генотипа.

• Согласен на генотипирование IL28B.
• Субъект способен понять и способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия, и, вероятно, завершит исследование в соответствии с планом.
• Субъекты должны быть ранее не получавшими лечения и не получавшими ранее лечения каким-либо интерфероном, иммуномодулирующим средством или ПППД для лечения ВГС.
• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 60 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Женщина-субъект имеет право участвовать, если она:

Недетородный потенциал, определяемый как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией [для этого определения «документально подтвержденный» относится к результатам изучения исследователем/назначенным лицом истории болезни субъекта для включения в исследование, полученной в ходе устного интервью с субъектом или из медицинской документации субъекта]; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 млн МЕ/мл и эстрадиола <40 пг/мл (<147 пмоль/л) является подтверждением].

Потенциал деторождения при отрицательном тесте на беременность, определяемый тестом на ХГЧ в сыворотке (при скрининге и в День -1) и тестом на ХГЧ в моче в День 1 и:

Соглашается использовать один из методов контрацепции в течение соответствующего периода времени (как определено этикеткой продукта или исследователем) до начала дозирования, чтобы в достаточной степени свести к минимуму риск беременности в этот момент. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение 28 дней после последней дозы.

ИЛИ имеет только однополых партнеров, когда это ее предпочтительный и обычный образ жизни.

• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции. Этот критерий необходимо соблюдать с момента приема первой дозы исследуемого препарата до последующего визита (через 14 дней после последней дозы).
• Допускаются вес тела >50 кг (110 фунтов) для мужчин и >45 кг (99 фунтов) для женщин, а также индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 35 кг/м^2 включительно.
• Систолическое артериальное давление субъекта находится в диапазоне 90-140 мм рт.ст., а диастолическое артериальное давление находится в диапазоне 45-90 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений находится в диапазоне 50-100 ударов в минуту у женщин и 45-100 ударов в минуту у мужчин.
• Во всем остальном здоров, как это определено историей болезни, физическим осмотром, данными ЭКГ и клиническими лабораторными измерениями, выполненными при скрининге.
• Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) <в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
• Общий билирубин <2х ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера).
• Абсолютное количество нейтрофилов >=1000/мм^3.
• Альбумин >=3,5 г/дл.
• Количество тромбоцитов >=140000/мм^3.
• Гемоглобин:

>=11 г/дл для женщин >=12 г/дл для мужчин Примечание: для субъектов, у которых исходный уровень гемоглобина ниже нижнего предела нормы, следует обратить внимание на устранимые причины анемии, такие как железо, фолиевая кислота или B12 дефицит.

• Вся остальная гематология и клиническая химия; отсутствие клинически значимых отклонений или лабораторных показателей, препятствующих лечению.
• На основе одиночных или усредненных значений QTc трех повторных ЭКГ, полученных в течение короткого периода записи:

QTcF <450 мс; или QTcF <480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.

Критерий исключения:

• Любое заболевание в анамнезе, которое, по мнению исследователя, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск при назначении исследуемого препарата (препаратов) субъекту.
• Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT (торсада-де-Пуэнтес) или внезапной сердечной смерти; родственник первой степени родства с инфарктом миокарда в недоношенном возрасте (<=45 лет для родственника мужского пола; <=55 лет для родственника женского пола).
• Анамнез или другие клинические признаки артериальной гипертензии, значительного или нестабильного сердечного заболевания (например, синдром удлиненного интервала QT [пируэтная тахикардия], стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, диастолическая дисфункция, выраженная аритмия, ишемическая болезнь сердца и/или клинически значимая ЭКГ аномалии).
• Признаки цирроза печени, определяемые любым 1 из следующего:

показатель FibroSure/FibroTest >0,58; или Биопсия печени со стадией фиброза, указывающей на цирроз печени по классификации местного патологоанатома (определяется как Knodell>3, Metavir>2, Ishak>4 или Batts and Ludwig>2). Как неполный, так и переходный цирроз (например, 3 балла по Metavir) считаются циррозом печени; или История асцита, печеночной энцефалопатии или варикозного расширения вен пищевода.

• Активное злокачественное заболевание или злокачественное заболевание в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением успешно вылеченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи и рака шейки матки in situ.
• Любая другая причина серьезного заболевания печени помимо гепатита С, которая может включать, помимо прочего, злокачественные новообразования с поражением печени, гепатит В, заболевание печени, вызванное лекарственными препаратами или алкоголем, аутоиммунный гепатит, гемохроматоз, болезнь Вильсона, неалкогольный стеатогепатит или первичный билиарный цирроз.
• Расчетный клиренс креатинина ≤50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта при скрининге.
• Заболевание, требующее частого или длительного применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов (например, тяжелая астма, тяжелый артрит или аутоиммунные состояния, трансплантация органов или острая надпочечниковая недостаточность).
• История регулярного употребления алкоголя в течение 1 месяца исследования определяется как:

среднее еженедельное потребление > 14 порций для мужчин или > 7 порций для женщин. Один напиток эквивалентен 12 г алкоголя: 12 унций (360 мл) пива, 5 унций (150 мл) вина или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков 80.

• Нежелание воздерживаться от употребления алкоголя в течение 48 часов до начала приема препарата до сбора окончательного фармакокинетического образца в течение каждого периода лечения.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• История чувствительности к любому из исследуемых лекарств или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая противопоказывает их участие.
• Использование рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первую дозу исследуемого препарата.
• Употребление красного вина, севильских апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока, помело, сацума, угли, мандарина и танжело, экзотических цитрусовых, гибридов грейпфрута или фруктовых соков за 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием в течение 3 месяцев после скрининга.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь. Нежелание воздерживаться от употребления запрещенных наркотиков и придерживаться других ограничений, указанных в протоколе, во время участия в исследовании.
• Холтеровское мониторирование показывает один или несколько из следующих признаков:

Любая симптоматическая аритмия (кроме изолированных экстрасистол). Устойчивые сердечные аритмии (например, мерцательная аритмия или трепетание предсердий, СВТ (> 10 последовательных ударов).

Синусовая тахикардия (или наджелудочковая тахикардия) более 150 ударов в минуту. Неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия (определяется как > 3 последовательных желудочковых эктопических сокращения).

Любые нарушения проводимости (включая, помимо прочего, полную блокаду левой или правой ножки пучка Гиса, АВ-блокаду [2-й степени или выше у бодрствующего субъекта], синдром WPW, другие синдромы предвозбуждения).

Симптоматическая синусовая пауза или синусовая пауза >3 секунд, если только субъект не натуживается, не рвет или не испытывает какой-либо другой тип гипервагусной реакции.

300 и более наджелудочковых экстрасистол за 24 часа. 250 и более желудочковых экстрасистол за 24 часа. Ишемия, диагностируемая по последовательности изменений ЭКГ, включающих плоскую или нисходящую депрессию сегмента ST >0,1 мВ, с постепенным началом и спадом, длящимся не менее 1 минуты. Каждый эпизод ишемии должен быть разделен минимальной продолжительностью не менее 1 минуты, в течение которой сегмент ST возвращается к исходному уровню (правило 1x1x1).

• Неспособность правильно использовать спирометрическое оборудование.
• Аномальные результаты спирометрии:

ОФВ1 менее 80% от прогнозируемого значения ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70%

• История или активный диагноз легочного заболевания, такого как астма, эмфизема, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или интерстициальное заболевание легких.
• История или активный диагноз заболевания щитовидной железы.
• Любое состояние, которое может повлиять на всасывание лекарственного средства (например, гастрэктомия или другие серьезные операции на желудочно-кишечном тракте, такие как гастроэнтеростомия, резекция тонкой кишки или активная энтеростомия).
• Кормящие самки.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 550 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.