Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę i aktywność przeciwwirusową powtarzanych dawek GSK2878175 u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Kryteria przyjęcia:

• Ma przewlekły genotyp 1 (podtypy 1a lub 1b) lub genotyp 2 lub genotyp 3 lub genotyp 4 (na podstawie oceny VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA); VERSANT jest zastrzeżonym znakiem towarowym firmy Siemens Healthcare.) Zakażenie HCV udokumentowane co najmniej 1 pomiarem RNA HCV w surowicy >=100 000 IU/mL zmierzonego podczas badania przesiewowego za pomocą testu COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0 (COBAS i TaqMan są zastrzeżonymi znakami towarowymi firmy Roche Molecular Diagnostics. ) i co najmniej jedno z poniższych:

Udokumentowana serologia HCV wykazująca obecność przeciwciał anty-HCV co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; lub Udokumentowana obecność RNA HCV co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; lub udokumentowane dowody zwłóknienia w biopsji wątroby pobranej w ciągu 3 lat (<36 miesięcy kalendarzowych) przed wizytą w dniu 1; lub FibroSure/FibroTest >0,28 i <=0,58 podczas badania przesiewowego (Uwaga: osoby z wynikiem FibroTest <=0,28 mogą zostać włączone, o ile spełniają którekolwiek z pozostałych kryteriów CHC powyżej).

Uwaga: Kohorty są specyficzne dla genotypu.

• Zgadza się na genotypowanie IL28B.
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody, i prawdopodobnie ukończy badanie zgodnie z planem.
• Pacjenci muszą być wcześniej nieleczeni i nie byli wcześniej leczeni żadnym interferonem, środkiem immunomodulującym ani DAA przeciwko HCV.
• Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 60 lat włącznie, w chwili podpisania świadomej zgody.
• Kobieta jest uprawniona do udziału, jeśli:

Zdolność do zajścia w ciążę zdefiniowana jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią [w tej definicji „udokumentowane” odnosi się do wyniku przeglądu historii medycznej badanej osoby pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu przeprowadzonego przez badacza/osobę wyznaczoną, uzyskanego w rozmowie ustnej z podmiotem lub z dokumentacji medycznej podmiotu]; lub pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 MIU/ml i estradiolu <40 pg/ml (<147 pmol/L) jest potwierdzeniem].

Zdolność do zajścia w ciążę przy ujemnym teście ciążowym stwierdzonym na podstawie oznaczenia hCG w surowicy (w dniu skriningu i 1. dnia) oraz oznaczenia hCG w moczu w 1. dniu oraz:

Wyraża zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji przez odpowiedni okres czasu (określony na etykiecie produktu lub przez badacza) przed rozpoczęciem dawkowania, aby wystarczająco zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w tym momencie. Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji do 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

LUB ma tylko partnerów tej samej płci, jeśli jest to jej preferowany i zwykły styl życia.

• Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji. Kryterium to musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do wizyty kontrolnej (14 dni po ostatniej dawce).
• Masa ciała >50 kg (110 funtów) dla mężczyzn i >45 kg (99 funtów) kobiet oraz wskaźnik masy ciała (BMI) między 18,5 a 35 kg/m^2 włącznie będą dozwolone.
• Skurczowe ciśnienie krwi pacjenta mieści się w zakresie 90-140 mmHg, a rozkurczowe ciśnienie krwi mieści się w zakresie 45-90 mmHg. Tętno mieści się w zakresie 50-100 uderzeń na minutę dla kobiet lub 45-100 uderzeń na minutę dla mężczyzn.
• Jest poza tym zdrowy, co ustalono na podstawie historii medycznej, badania fizykalnego, wyników EKG i klinicznych pomiarów laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badania przesiewowego.
• Transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) <2X górna granica normy (GGN).
• Bilirubina całkowita <2X GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta).
• Bezwzględna liczba neutrofili >=1000/mm^3.
• Albumina >=3,5 g/dl.
• Liczba płytek >=140000/mm^3.
• Hemoglobina:

>=11 g/dl dla kobiet >=12 g/dl dla mężczyzn Uwaga: w przypadku pacjentów, u których wyjściowa hemoglobina jest poniżej dolnej granicy normy, należy zwrócić uwagę na możliwe do usunięcia przyczyny niedokrwistości, takie jak żelazo, kwas foliowy lub witamina B12 niedobór.

• Cała pozostała hematologia i chemia kliniczna; brak klinicznie istotnych nieprawidłowości lub wartości laboratoryjnych, które wykluczają leczenie.
• Na podstawie pojedynczych lub uśrednionych wartości QTc z trzech powtórzeń EKG uzyskanych w krótkim okresie rejestracji:

QTcF <450 ms; lub QTcF <480 ms u pacjentów z blokiem rozgałęzienia pęczka Hisa.

Kryteria wyłączenia:

• Historia jakiejkolwiek choroby, która w opinii badacza może zakłócić wyniki badania lub stanowić dodatkowe ryzyko przy podawaniu uczestnikowi badanego leku.
• Występowanie w rodzinie zespołu wydłużonego odstępu QT (Torsade de Pointes) lub nagłej śmierci sercowej; krewny pierwszego stopnia z zawałem mięśnia sercowego w przedwczesnym wieku (<=45 lat dla krewnego płci męskiej; <=55 lat dla krewnej płci żeńskiej).
• Historia lub inne objawy kliniczne nadciśnienia tętniczego, istotnej lub niestabilnej choroby serca (np. zespół wydłużonego odstępu QT [torsade de pointes], dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, dysfunkcja rozkurczowa, znaczące zaburzenia rytmu serca, choroba niedokrwienna serca i/lub istotne klinicznie EKG nieprawidłowości).
• Dowód na marskość wątroby, określony na podstawie jednego z poniższych kryteriów:

Wynik FibroSure/FibroTest >0,58; lub Biopsja wątroby ze stopniem zwłóknienia wskazującym na marskość wątroby, zgodnie z klasyfikacją miejscowego patologa (zdefiniowana jako Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 lub Batts i Ludwig >2). Zarówno niekompletne, jak i przejście do marskości wątroby (np. 3 punkty w skali Metavir) są uważane za marskość wątroby; lub Historia wodobrzusza, encefalopatii wątrobowej lub żylaków przełyku.

• Czynna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry i raka szyjki macicy in situ.
• Każda inna przyczyna istotnej choroby wątroby poza wirusowym zapaleniem wątroby typu C, która może obejmować między innymi nowotwór złośliwy z zajęciem wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu B, chorobę wątroby wywołaną lekami lub alkoholem, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, hemochromatozę, chorobę Wilsona, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub pierwotne marskość żółciowa.
• Szacunkowy klirens kreatyniny ≤50 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta podczas badania przesiewowego.
• Stan chorobowy, który wymaga częstego lub długotrwałego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych (np. ciężka astma, ciężkie zapalenie stawów lub choroby autoimmunologiczne, przeszczep narządu lub ostra niewydolność kory nadnerczy).
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 1 miesiąca od badania określona jako:

średnie tygodniowe spożycie >14 drinków dla mężczyzn lub >7 drinków dla kobiet. Jeden drink odpowiada 12 g alkoholu: 12 uncji (360 ml) piwa, 5 uncji (150 ml) wina lub 1,5 uncji (45 ml) spirytusu destylowanego 80-procentowego.

• Niechęć do powstrzymania się od alkoholu przez 48 godzin przed rozpoczęciem dawkowania do czasu pobrania końcowej próbki farmakokinetycznej podczas każdego okresu leczenia.
• Historia wrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia leku lub innej alergii, która jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
• Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawkę badanego leku.
• Spożycie czerwonego wina, pomarańczy z Sewilli, grejpfruta lub soku grejpfrutowego, pummelos, satsuma, ugli, mandarynki i tangelo, egzotycznych owoców cytrusowych, hybryd grejpfruta lub soków owocowych od 5 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B przed badaniem w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem. Niechęć do powstrzymania się od używania nielegalnych narkotyków i przestrzegania innych ograniczeń określonych w protokole podczas udziału w badaniu.
• Monitorowanie Holtera pokazuje jedno lub więcej z poniższych:

Każda objawowa arytmia (z wyjątkiem izolowanych dodatkowych skurczów). Utrzymujące się zaburzenia rytmu serca (takie jak migotanie lub trzepotanie przedsionków, SVT (>10 kolejnych uderzeń).

Tachykardia zatokowa (lub częstoskurcz nadkomorowy) większa niż 150 uderzeń na minutę. Nieutrwalony lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy (zdefiniowany jako >3 kolejne ektopowe pobudzenia komorowe).

Wszelkie zaburzenia przewodzenia (w tym, ale nie specyficzne, całkowity blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa, blok AV [2. stopnia lub wyższy u osoby przytomnej], zespół WPW, inne zespoły preekscytacji).

Objawowa pauza zatokowa lub pauza zatokowa >3 sekundy – chyba, że ​​pacjent napina się, wymiotuje lub ma inny rodzaj hiperwagalnej odpowiedzi.

300 lub więcej nadkomorowych pobudzeń ektopowych w ciągu 24 godzin. 250 lub więcej ektopowych pobudzeń komorowych w ciągu 24 godzin. Niedokrwienie rozpoznane na podstawie sekwencji zmian w EKG obejmujących płaskie lub opadające obniżenie odcinka ST >0,1 mV, ze stopniowym początkiem i przesunięciem, które trwa co najmniej 1 minutę. Każdy epizod niedokrwienia musi być oddzielony przynajmniej 1 minutą, podczas której odcinek ST powraca do wartości wyjściowej (reguła 1x1x1).

• Niezdolność do prawidłowego korzystania ze sprzętu do spirometrii.
• Nieprawidłowe wyniki spirometrii:

FEV1 poniżej 80% wartości przewidywanej FEV1/FVC poniżej 70%

• Historia lub czynna diagnoza chorób płuc, takich jak astma, rozedma płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub śródmiąższowa choroba płuc.
• Historia lub czynna diagnoza choroby tarczycy.
• Jakikolwiek stan, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. wycięcie żołądka lub inny istotny zabieg chirurgiczny przewodu pokarmowego, taki jak gastroenterostomia, resekcja jelita cienkiego lub aktywna enterostomia).
• Samice w okresie laktacji.
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 550 ml w okresie 56 dni.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).
• Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.