Studio per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività antivirale di dosi ripetute di GSK2878175 in soggetti con epatite cronica C.

Criterio di inclusione:

• Ha genotipo cronico 1 (sottotipi 1a o 1b) o genotipo 2 o genotipo 3 o genotipo 4 (come valutato da VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA); VERSANT è un marchio registrato della società Siemens Healthcare.) Infezione da HCV documentata da almeno 1 misurazione di HCV RNA sierico >=100.000 IU/mL misurata durante lo screening con il test COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV v2.0 (COBAS e TaqMan sono marchi registrati della società Roche Molecular Diagnostics. ) e almeno uno dei seguenti:

Sierologia HCV documentata che dimostri la presenza di anticorpi anti-HCV almeno 6 mesi prima dello screening; o Presenza documentata di HCV RNA almeno 6 mesi prima dello screening; o Evidenza documentata di fibrosi alla biopsia epatica ottenuta entro 3 anni (<36 mesi di calendario) prima della visita del giorno 1; o FibroSure/FibroTest >0,28 e <=0,58 allo screening (Nota: i soggetti con un punteggio FibroTest <=0,28 possono essere inclusi purché soddisfino uno qualsiasi degli altri criteri CHC di cui sopra).

Nota: le coorti sono specifiche per genotipo.

• Accetta la genotipizzazione di IL28B.
• Il soggetto è in grado di comprendere ed è in grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso ed è probabile che completi lo studio come pianificato.
• I soggetti devono essere naïve al trattamento e non hanno ricevuto un trattamento precedente con alcun interferone, agente immunomodulatore o DAA per HCV.
• Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 60 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate [per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito della revisione dell'anamnesi del soggetto da parte dello sperimentatore/designato per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto]; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo > 40 MUI/ml ed estradiolo <40 pg/ml (<147 pmol/L) è confermato].

Potenziale fertile con test di gravidanza negativo come determinato dal test hCG sierico (allo screening e al giorno -1) e dal test hCG nelle urine il giorno 1 e:

Accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente al minimo il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di usare la contraccezione fino a 28 giorni dopo l'ultima dose.

OR ha solo partner dello stesso sesso, quando questo è il suo stile di vita preferito e abituale.

• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino alla visita di follow-up (14 giorni dopo l'ultima dose).
• Sarà consentito un peso corporeo >50 kg (110 lb) per gli uomini e >45 kg (99 lb) per le donne e un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 35 kg/m^2 inclusi.
• La pressione arteriosa sistolica del soggetto è compresa nell'intervallo 90-140 mmHg e la pressione arteriosa diastolica è compresa nell'intervallo 45-90 mmHg. La frequenza cardiaca è compresa nell'intervallo di 50-100 bpm per i soggetti di sesso femminile o di 45-100 bpm per i soggetti di sesso maschile.
• È altrimenti sano come determinato dall'anamnesi, dall'esame obiettivo, dai risultati dell'ECG e dalle misurazioni cliniche di laboratorio eseguite durante lo Screening.
• Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) <2 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina totale <2X ULN (eccetto nei soggetti con sindrome di Gilbert).
• Conta assoluta dei neutrofili >=1000/mm^3.
• Albumina >=3,5 g/dL.
• Conta piastrinica >=140000/mm^3.
• Emoglobina:

>=11 g/dL per le femmine >=12 g/dL per i maschi carenza.

• Tutti gli altri ematologia e chimica clinica; nessuna anomalia clinicamente significativa o valori di laboratorio che precludano il trattamento.
• Sulla base di valori QTc singoli o medi di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione:

QTcF <450 ms; o QTcF <480 msec in soggetti con blocco di branca.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di qualsiasi malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del/i farmaco/i in studio al soggetto.
• Storia familiare di sindrome del QT prolungato (torsione di punta) o morte cardiaca improvvisa; parente di primo grado con infarto del miocardio in età prematura (<=45 anni per parente maschio; <=55 anni per parente femmina).
• Anamnesi o altra evidenza clinica di ipertensione, malattia cardiaca significativa o instabile (ad esempio, sindrome del QT prolungato [torsione di punta], angina, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, disfunzione diastolica, aritmia significativa, malattia coronarica e/o ECG clinicamente significativo anomalie).
• Evidenza di cirrosi, come determinato da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

Punteggio FibroSure/FibroTest >0,58; o Biopsia epatica con uno stadio di fibrosi indicativo di cirrosi come classificato da un patologo locale (definito come Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 o Batts e Ludwig >2). Sia l'incompletezza che la transizione verso la cirrosi (ad es. punteggio Metavir 3) sono considerate cirrosi; o Storia di ascite, encefalopatia epatica o varici esofagogastriche.

• - Malattia maligna attiva o storia di malattia maligna entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare trattato con successo, del carcinoma a cellule squamose della pelle e del carcinoma della cervice in situ.
• Qualsiasi altra causa di malattia epatica significativa oltre all'epatite C, che può includere ma non è limitata a tumore maligno con coinvolgimento epatico, epatite B, malattia epatica indotta da farmaci o alcol-correlata, epatite autoimmune, emocromatosi, malattia di Wilson, steatoepatite non alcolica o primaria cirrosi biliare.
• Clearance della creatinina stimata ≤50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault allo screening.
• Una condizione medica che richiede l'uso frequente o prolungato di corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori (per es., asma grave, artrite grave o condizioni autoimmuni, trapianto di organi o insufficienza surrenalica acuta).
• Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 1 mese dallo studio definita come:

un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.

• Riluttanza ad astenersi dall'alcol per 48 ore prima dell'inizio della somministrazione fino alla raccolta del campione farmacocinetico finale durante ciascun periodo di trattamento.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che controindica la loro partecipazione.
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica, incluse vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della la prima dose del farmaco in studio.
• Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo, pummelos, satsuma, ugli, mandarino e tangelo, agrumi esotici, ibridi di pompelmo o succhi di frutta da 5 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio entro 3 mesi dallo screening.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio. - Riluttanza ad astenersi dall'uso di droghe illecite e ad aderire ad altre restrizioni stabilite dal protocollo durante la partecipazione allo studio.
• Il monitoraggio Holter mostra uno o più dei seguenti:

Qualsiasi aritmia sintomatica (ad eccezione delle extrasistoli isolate). Aritmie cardiache sostenute (come fibrillazione o flutter atriale, SVT (>10 battiti consecutivi).

Tachicardia sinusale (o tachicardia sopraventricolare) superiore a 150 bpm. Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta (definita come >3 battiti ectopici ventricolari consecutivi).

Qualsiasi anomalia della conduzione (incluso, ma non specifico, blocco di branca completo sinistro o destro, blocco AV [di 2° grado o superiore in un soggetto sveglio], sindrome di WPW, altre sindromi pre-eccitazione).

Pausa sinusale sintomatica o pausa sinusale >3 secondi - a meno che il soggetto non stia sforzandosi, vomiti o abbia qualche altro tipo di risposta ipervagale.

300 o più battiti ectopici sopraventricolari in 24 ore. 250 o più battiti ectopici ventricolari in 24 ore. Ischemia, diagnosticata da una sequenza di alterazioni dell'ECG che includono sottoslivellamento del tratto ST piatto o discendente >0,1 mV, con un inizio graduale e un offset che dura per un periodo minimo di 1 minuto. Ogni episodio di ischemia deve essere separato da una durata minima di almeno 1 minuto, durante il quale il segmento ST ritorna alla linea di base (regola 1x1x1).

• Impossibile utilizzare correttamente l'attrezzatura per la spirometria.
• Risultati spirometrici anomali:

FEV1 inferiore all'80% del valore predetto FEV1/FVC inferiore al 70%

• Storia o diagnosi attiva di malattia polmonare come asma, enfisema, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o malattia polmonare interstiziale.
• Storia o diagnosi attiva di malattie della tiroide.
• Qualsiasi condizione che possa influire sull'assorbimento del farmaco (ad esempio, gastrectomia o altri interventi chirurgici significativi del tratto gastrointestinale, come gastroenterostomia, resezione dell'intestino tenue o enterostomia attiva).
• Femmine in allattamento.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 550 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.