Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und antiviralen Aktivität wiederholter Dosen von GSK2878175 bei Patienten mit chronischer Hepatitis C.

Einschlusskriterien:

• Hat chronischen Genotyp 1 (Subtypen 1a oder 1b) oder Genotyp 2 oder Genotyp 3 oder Genotyp 4 (bestimmt durch VERSANT® HCV Genotype Assay 2.0 (LiPA); VERSANT ist eine eingetragene Marke der Firma Siemens Healthcare). HCV-Infektion dokumentiert durch mindestens eine Messung der Serum-HCV-RNA >=100.000 IU/ml, gemessen während des Screenings mit dem COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0 (COBAS und TaqMan sind eingetragene Marken der Firma Roche Molecular Diagnostics). ) und mindestens eines der folgenden:

Dokumentierte HCV-Serologie, die das Vorhandensein von Anti-HCV-Antikörpern mindestens 6 Monate vor dem Screening nachweist; oder dokumentiertes Vorhandensein von HCV-RNA mindestens 6 Monate vor dem Screening; oder dokumentierter Nachweis einer Fibrose anhand einer Leberbiopsie, die innerhalb von 3 Jahren (<36 Kalendermonaten) vor dem Besuch am ersten Tag durchgeführt wurde; oder FibroSure/FibroTest >0,28 und <=0,58 beim Screening (Hinweis: Probanden mit einem FibroTest-Score <=0,28 können eingeschlossen werden, solange sie eines der anderen oben genannten CHC-Kriterien erfüllen).

Hinweis: Kohorten sind genotypspezifisch.

• Stimmt der IL28B-Genotypisierung zu.
• Der Proband ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt, und ist in der Lage, die Studie wie geplant abzuschließen.
• Die Probanden müssen therapienaiv sein und dürfen zuvor keine Behandlung mit Interferon, immunmodulatorischem Mittel oder DAA gegen HCV erhalten haben.
• Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 60 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Probandin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:

Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit dokumentierter Tubenligatur oder Hysterektomie [in dieser Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden auf Studienberechtigung durch den Prüfer/Beauftragten, die durch ein mündliches Interview ermittelt wurde.“ mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden]; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MIU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 147 pmol/L) bestätigend].

Gebärfähiges Potenzial mit negativem Schwangerschaftstest, bestimmt durch Serum-hCG-Test (beim Screening und Tag -1) und Urin-hCG-Test am Tag 1 und:

Stimmt zu, eine der Verhütungsmethoden über einen angemessenen Zeitraum (wie durch das Produktetikett oder den Prüfer festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln bis 28 Tage nach der letzten Dosis zustimmen.

OR hat nur gleichgeschlechtliche Partner, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist.

• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen einer der Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zur Nachuntersuchung (14 Tage nach der letzten Dosis) eingehalten werden.
• Zulässig sind ein Körpergewicht von >50 kg (110 lb) bei Männern und >45 kg (99 lb) bei Frauen und ein Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 und 35 kg/m² inklusive.
• Der systolische Blutdruck des Probanden liegt im Bereich von 90–140 mmHg und der diastolische Blutdruck liegt im Bereich von 45–90 mmHg. Die Herzfrequenz liegt bei weiblichen Probanden im Bereich von 50–100 Schlägen pro Minute und bei männlichen Probanden im Bereich von 45–100 Schlägen pro Minute.
• Ist ansonsten gesund, wie anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, der EKG-Befunde und der beim Screening durchgeführten klinischen Labormessungen festgestellt wird.
• Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) <2X Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Gesamtbilirubin <2X ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom).
• Absolute Neutrophilenzahl >=1000/mm^3.
• Albumin >=3,5 g/dl.
• Thrombozytenzahl >=140000/mm^3.
• Hämoglobin:

>=11 g/dl für weibliche Probanden >=12 g/dl für männliche Probanden Hinweis: Bei Probanden, deren Ausgangshämoglobin unter der unteren Normgrenze liegt, sollte auf korrigierbare Ursachen der Anämie wie Eisen, Folat oder B12 geachtet werden Mangel.

• Alle anderen Hämatologien und klinischen Chemie; Keine klinisch signifikanten Anomalien oder Laborwerte, die eine Behandlung ausschließen.
• Basierend auf einzelnen oder gemittelten QTc-Werten dreifacher EKGs, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum erhalten wurden:

QTcF <450 ms; oder QTcF <480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese einer Krankheit, die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung von Studienmedikamenten an den Probanden darstellen könnte.
• Familienanamnese mit verlängertem QT-Syndrom (Torsade de Pointes) oder plötzlichem Herztod; Verwandter ersten Grades mit Myokardinfarkt im Frühstadium (<=45 Jahre für männliche Verwandte; <=55 Jahre für weibliche Verwandte).
• Anamnese oder andere klinische Anzeichen von Bluthochdruck, erheblicher oder instabiler Herzerkrankung (z. B. verlängertes QT-Syndrom [Torsade de Pointes], Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, diastolischer Dysfunktion, erheblicher Arrhythmie, koronarer Herzkrankheit und/oder klinisch signifikantem EKG Anomalien).
• Anzeichen einer Leberzirrhose, festgestellt durch einen der folgenden Punkte:

FibroSure/FibroTest-Score >0,58; oder Leberbiopsie mit einem Fibrosestadium, das auf eine Zirrhose hinweist, wie von einem örtlichen Pathologen klassifiziert (definiert als Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 oder Batts und Ludwig >2). Sowohl eine unvollständige Leberzirrhose als auch ein Übergang zur Leberzirrhose (z. B. Metavir-Score 3) werden als Leberzirrhose betrachtet; oder Vorgeschichte von Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder ösophagogastrischen Varizen.

• Aktive bösartige Erkrankung oder Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme erfolgreich behandelter Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome der Haut und Karzinome des Gebärmutterhalses in situ.
• Jede andere Ursache einer erheblichen Lebererkrankung zusätzlich zu Hepatitis C, einschließlich bösartiger Erkrankungen mit Leberbeteiligung, Hepatitis B, drogeninduzierter oder alkoholbedingter Lebererkrankungen, Autoimmunhepatitis, Hämochromatose, Morbus Wilson, nichtalkoholischer Steatohepatitis oder primärer Lebererkrankung Gallenzirrhose.
• Geschätzte Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung beim Screening.
• Eine Erkrankung, die eine häufige oder längere Anwendung systemischer Kortikosteroide oder Immunsuppressiva erfordert (z. B. schweres Asthma, schwere Arthritis oder Autoimmunerkrankungen, Organtransplantation oder akute Nebenniereninsuffizienz).
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb eines Monats nach der Studie, definiert als:

eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentige destillierte Spirituosen.

• Nicht bereit, 48 Stunden vor Beginn der Dosierung bis zur Entnahme der letzten pharmakokinetischen Probe während jedes Behandlungszeitraums auf Alkohol zu verzichten.
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zuvor die erste Dosis der Studienmedikation.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft, Pummelos, Satsuma, Ugli, Mandarine und Tangelo, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruithybriden oder Fruchtsäften ab 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Ergebnis vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie. Nicht bereit, während der Teilnahme an der Studie auf den Konsum illegaler Drogen zu verzichten und andere im Protokoll festgelegte Einschränkungen einzuhalten.
• Die Holter-Überwachung zeigt eines oder mehrere der folgenden Symptome:

Jede symptomatische Arrhythmie (außer isolierte Extrasystolen). Anhaltende Herzrhythmusstörungen (wie Vorhofflimmern oder -flattern, SVT (>10 aufeinanderfolgende Schläge).

Sinustachykardie (oder supraventrikuläre Tachykardie) größer als 150 Schläge pro Minute. Nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (definiert als >3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge).

Jegliche Reizleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch, Links- oder Rechts-Komplettschenkelblock, AV-Block [2. Grades oder höher bei einer wachen Person], WPW-Syndrom, andere Präexzitationssyndrome).

Symptomatische Sinuspause oder Sinuspause > 3 Sekunden – es sei denn, die Person ist angespannt, erbricht oder zeigt eine andere Art von hypervagaler Reaktion.

300 oder mehr supraventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden. 250 oder mehr ventrikuläre ektopische Schläge in 24 Stunden. Ischämie wird durch eine Abfolge von EKG-Veränderungen diagnostiziert, die eine flache oder abfallende ST-Segment-Senkung > 0,1 mV mit einem allmählichen Beginn und Abklingen umfassen, die mindestens 1 Minute anhält. Zwischen jeder Ischämie-Episode muss eine Mindestdauer von mindestens 1 Minute liegen, während der die ST-Strecke zur Grundlinie zurückkehrt (1x1x1-Regel).

• Spirometriegeräte können nicht richtig verwendet werden.
• Abnormale Spirometrieergebnisse:

FEV1 weniger als 80 % des vorhergesagten Wertes FEV1/FVC weniger als 70 %

• Anamnese oder aktive Diagnose einer Lungenerkrankung wie Asthma, Emphysem, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder interstitielle Lungenerkrankung.
• Anamnese oder aktive Diagnose einer Schilddrüsenerkrankung.
• Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie oder andere bedeutende Magen-Darm-Operationen wie Gastroenterostomie, Dünndarmresektion oder aktive Enterostomie).
• Stillende Weibchen.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 550 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.