Studie k posouzení bezpečnosti, farmakokinetiky a antivirové aktivity opakovaných dávek GSK2878175 u subjektů s chronickou hepatitidou C.

Kritéria pro zařazení:

• Má chronický genotyp 1 (podtypy 1a nebo 1b) nebo genotyp 2 nebo genotyp 3 nebo genotyp 4 (podle hodnocení VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA); VERSANT je registrovaná ochranná známka společnosti Siemens Healthcare.) Infekce HCV dokumentovaná alespoň 1 měřením sérové ​​HCV RNA >=100 000 IU/ml měřeno během screeningu COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0 (COBAS a TaqMan jsou registrované ochranné známky společnosti Roche Molecular Diagnostics. ) a alespoň jeden z následujících:

Dokumentovaná sérologie HCV prokazující přítomnost anti-HCV protilátek alespoň 6 měsíců před screeningem; nebo Zdokumentovaná přítomnost HCV RNA alespoň 6 měsíců před screeningem; nebo Zdokumentovaný důkaz fibrózy na jaterní biopsii získaný během 3 let (<36 kalendářních měsíců) před návštěvou dne 1; nebo FibroSure/FibroTest >0,28 a <=0,58 při screeningu (Poznámka: subjekty se skóre FibroTest <=0,28 mohou být zahrnuty, pokud splňují kterékoli z dalších výše uvedených kritérií CHC).

Poznámka: Skupiny jsou genotypově specifické.

• Souhlasí s genotypizací IL28B.
• Subjekt je schopen porozumět a je schopen dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu, a je pravděpodobné, že dokončí studii podle plánu.
• Subjekty musí být dosud neléčeny a nebyly předtím léčeny žádným interferonem, imunomodulačním činidlem nebo DAA pro HCV.
• Muž nebo žena ve věku od 18 do 60 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu.
• Žena se může zúčastnit, pokud je z:

Neplodný potenciál definovaný jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií [pro tuto definici se „zdokumentovaný“ vztahuje na výsledek zkoušejícího/navrhnutého přehledu anamnézy subjektu pro způsobilost ke studiu, jak byl získán prostřednictvím ústního rozhovoru se subjektem nebo ze zdravotnické dokumentace subjektu]; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<147 pmol/l)].

Potenciál otěhotnět s negativním těhotenským testem stanoveným testem hCG v séru (při screeningu a v den -1) a testem hCG v moči v den 1 a:

Souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce po přiměřenou dobu (určenou na etiketě přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením dávkování, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženy musí souhlasit s používáním antikoncepce do 28 dnů po poslední dávce.

OR má pouze partnery stejného pohlaví, pokud je to její preferovaný a obvyklý životní styl.

• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním jedné z metod antikoncepce. Toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léku až do následné návštěvy (14 dní po poslední dávce).
• Povolena bude tělesná hmotnost > 50 kg (110 lb) pro muže a > 45 kg (99 lb) ženy a index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,5-35 kg/m^2 včetně.
• Systolický krevní tlak subjektu je v rozmezí 90-140 mmHg a diastolický krevní tlak je v rozmezí 45-90 mmHg. Srdeční frekvence je v rozmezí 50-100 tepů za minutu u žen nebo 45-100 tepů za minutu u mužů.
• Podle anamnézy, fyzikálního vyšetření, nálezů EKG a klinických laboratorních měření provedených při screeningu je jinak zdravý.
• Aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) < 2x horní hranice normálu (ULN).
• Celkový bilirubin <2X ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem).
• Absolutní počet neutrofilů >=1000/mm^3.
• Albumin >=3,5 g/dl.
• Počet krevních destiček >=140000/mm^3.
• Hemoglobin:

>=11 g/dl pro ženy >=12 g/dl pro muže Poznámka: u subjektů, které mají výchozí hemoglobin pod spodní hranicí normálu, je třeba věnovat pozornost opravitelným příčinám anémie, jako je železo, folát nebo B12 nedostatek.

• Veškerá ostatní hematologie a klinická chemie; žádné klinicky významné abnormality nebo laboratorní hodnoty, které léčbu vylučují.
• Na základě jednotlivých nebo průměrných hodnot QTc trojitého EKG získaných během krátké doby záznamu:

QTcF <450 ms; nebo QTcF < 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru zkoušejícího mohla zkreslit výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání studovaného léku (léků) subjektu.
• Rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu (Torsade de Pointes) nebo náhlé srdeční smrti; příbuzný prvního stupně s infarktem myokardu v předčasném věku (<=45 let pro příbuzného muže; <=55 let pro příbuzné ženy).
• Anamnéza nebo jiné klinické známky hypertenze, významného nebo nestabilního srdečního onemocnění (např. syndrom prodlouženého QT intervalu [torsade de pointes], angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, diastolická dysfunkce, významná arytmie, ischemická choroba srdeční a/nebo klinicky významné EKG abnormality).
• Důkaz cirhózy, jak je určeno jedním z následujících:

skóre FibroSure/FibroTest >0,58; nebo Jaterní biopsie se stádiem fibrózy svědčícím pro cirhózu, jak je klasifikováno místním patologem (definováno jako Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 nebo Batts a Ludwig >2). Jak neúplná, tak přechod do cirhózy (např. skóre Metavir 3) jsou považovány za cirhózu; nebo Anamnéza ascitu, jaterní encefalopatie nebo jícnových varixů.

• Aktivní maligní onemocnění nebo anamnéza maligního onemocnění do 5 let před screeningem, s výjimkou úspěšně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže a karcinomu děložního čípku in situ.
• Jakákoli jiná příčina významného onemocnění jater kromě hepatitidy C, která může zahrnovat, ale není omezena na malignitu s postižením jater, hepatitidu B, jaterní onemocnění vyvolané léky nebo související s alkoholem, autoimunitní hepatitidu, hemochromatózu, Wilsonovu chorobu, nealkoholickou steatohepatitidu nebo primární biliární cirhóza.
• Odhadovaná clearance kreatininu ≤ 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice při screeningu.
• Zdravotní stav, který vyžaduje časté nebo dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků (např. těžké astma, těžká artritida nebo autoimunitní stavy, transplantace orgánů nebo akutní adrenální insuficience).
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 1 měsíce od studie definovaná jako:

průměrný týdenní příjem >14 nápojů pro muže nebo >7 nápojů pro ženy. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.

• Neochota zdržet se alkoholu po dobu 48 hodin před začátkem dávkování až do odběru konečného farmakokinetického vzorku během každého léčebného období.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která kontraindikuje jejich účast.
• Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávka studovaného léku.
• Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy, pummelos, satsuma, ugli, tangerine a tangelo, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv od 5 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií. Neochota zdržet se užívání nelegálních drog a dodržovat jiná omezení uvedená v protokolu během účasti ve studii.
• Monitorování Holter ukazuje jednu nebo více z následujících věcí:

Jakákoli symptomatická arytmie (kromě izolovaných extra systol). Setrvalé srdeční arytmie (jako je fibrilace nebo flutter síní, SVT (>10 po sobě jdoucích tepů).

Sinusová tachykardie (nebo supraventrikulární tachykardie) vyšší než 150 tepů/min. Netrvalá nebo trvalá ventrikulární tachykardie (definovaná jako >3 po sobě jdoucí komorové ektopické údery).

Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifických pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, AV blok [2. stupeň nebo vyšší u bdělého subjektu], WPW syndrom, jiné preexcitační syndromy).

Symptomatická sinusová pauza nebo sinusová pauza > 3 sekundy – pokud se subjekt nenamáhá, nezvrací nebo nemá jiný typ hypervagální reakce.

300 nebo více supraventrikulárních ektopických úderů za 24 hodin. 250 nebo více komorových ektopických tepů za 24 hodin. Ischemie, diagnostikovaná sekvencí změn na EKG, které zahrnují plochou nebo dolů svažující se depresi ST segmentu > 0,1 mV, s postupným nástupem a offsetem, který trvá minimálně 1 minutu. Každá epizoda ischemie musí být oddělena minimální dobou trvání alespoň 1 minuta, během níž se úsek ST vrátí zpět na výchozí hodnotu (pravidlo 1x1x1).

• Nelze správně používat spirometrické zařízení.
• Abnormální výsledky spirometrie:

FEV1 menší než 80 % předpokládané hodnoty FEV1/FVC menší než 70 %

• Anamnéza nebo aktivní diagnóza plicního onemocnění, jako je astma, emfyzém, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo intersticiální plicní onemocnění.
• Anamnéza nebo aktivní diagnóza onemocnění štítné žlázy.
• Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. gastrektomie nebo jiná významná operace gastrointestinálního traktu, jako je gastroenterostomie, resekce tenkého střeva nebo aktivní enterostomie).
• Kojící samice.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 550 ml během 56 dnů.
• Subjekt se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.