Estudio para evaluar la seguridad, farmacocinética y actividad antiviral de dosis repetidas de GSK2878175 en sujetos con hepatitis C crónica.

Criterios de inclusión:

• Tiene genotipo crónico 1 (subtipos 1a o 1b) o genotipo 2 o genotipo 3 o genotipo 4 (según lo evaluado por VERSANT® HCV Genotype ensayo 2.0 (LiPA); VERSANT es una marca registrada de la compañía Siemens Healthcare). Infección por el VHC documentada por al menos 1 medición de ARN del VHC en suero >=100 000 UI/ml medido durante la detección mediante la prueba COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV v2.0 (COBAS y TaqMan son marcas registradas de la empresa Roche Molecular Diagnostics. ) y al menos uno de los siguientes:

Serología del VHC documentada que demuestre la presencia de anticuerpos anti-VHC al menos 6 meses antes de la selección; o presencia documentada de ARN del VHC al menos 6 meses antes de la selección; o Evidencia documentada de fibrosis en una biopsia de hígado obtenida dentro de los 3 años (<36 meses calendario) antes de la visita del Día 1; o FibroSure/FibroTest >0,28 y <=0,58 en la selección (Nota: los sujetos con una puntuación de FibroTest <=0,28 pueden incluirse siempre que cumplan cualquiera de los otros criterios de CHC anteriores).

Nota: Las cohortes son específicas del genotipo.

• Está de acuerdo con el genotipado de IL28B.
• El sujeto es capaz de comprender y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y es probable que complete el estudio según lo planeado.
• Los sujetos deben ser vírgenes al tratamiento y no haber recibido tratamiento previo con interferón, agente inmunomodulador o DAA para el VHC.
• Hombre o mujer con edad comprendida entre 18 y 60 años, ambos inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada [para esta definición, "documentado" se refiere al resultado de la revisión del historial médico del sujeto por parte del investigador/designado para la elegibilidad del estudio, según se obtiene a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto]; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MIU/ml y estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria].

Capacidad fértil con prueba de embarazo negativa según lo determinado por la prueba de hCG en suero (en la selección y el día -1) y la prueba de hCG en orina el día 1 y:

Acepta usar uno de los métodos anticonceptivos durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta 28 días después de la última dosis.

O solo tiene parejas del mismo sexo, cuando este es su estilo de vida preferido y habitual.

• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la visita de seguimiento (14 días después de la última dosis).
• Se permitirá un peso corporal >50 kg (110 lb) para hombres y >45 kg (99 lb) para mujeres y un índice de masa corporal (IMC) entre 18,5 y 35 kg/m^2 inclusive.
• La presión sanguínea sistólica del sujeto está dentro del rango de 90-140 mmHg y la presión sanguínea diastólica está dentro del rango de 45-90 mmHg. La frecuencia cardíaca está dentro del rango de 50 a 100 lpm para sujetos femeninos o de 45 a 100 lpm para sujetos masculinos.
• Por lo demás, goza de buena salud según lo determinado por el historial médico, el examen físico, los resultados del ECG y las mediciones de laboratorio clínico realizadas en la selección.
• Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) <2 veces el límite superior normal (ULN).
• Bilirrubina total <2X ULN (excepto en sujetos con síndrome de Gilbert).
• Recuento absoluto de neutrófilos >=1000/mm^3.
• Albúmina >=3,5 g/dL.
• Recuento de plaquetas >=140000/mm^3.
• Hemoglobina:

>= 11 g/dl para sujetos femeninos >= 12 g/dl para sujetos masculinos deficiencia.

• Todo lo demás de hematología y química clínica; sin anomalías clínicamente significativas o valores de laboratorio que impidan el tratamiento.
• Basado en valores de QTc únicos o promediados de ECG triplicados obtenidos durante un breve período de registro:

QTcF <450 mseg; o QTcF <480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pudiera confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional en la administración del fármaco del estudio al sujeto.
• Antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado (Torsade de Pointes) o muerte súbita cardíaca; familiar de primer grado con infarto de miocardio a edad prematura (<=45 años para familiar masculino; <=55 años para familiar femenina).
• Antecedentes u otra evidencia clínica de hipertensión, enfermedad cardíaca significativa o inestable (p. ej., síndrome de QT prolongado [torsade de pointes], angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, disfunción diastólica, arritmia significativa, enfermedad cardíaca coronaria y/o ECG clínicamente significativo anormalidades).
• Evidencia de cirrosis, determinada por cualquiera de los siguientes:

puntuación de FibroSure/FibroTest >0,58; o Biopsia hepática con un estadio de fibrosis indicativo de cirrosis según la clasificación de un patólogo local (definida como Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 o Batts y Ludwig >2). Tanto la cirrosis incompleta como la transición a cirrosis (p. ej., puntuación Metavir de 3) se consideran cirrosis; o Antecedentes de ascitis, encefalopatía hepática o várices esofagogástricas.

• Enfermedad maligna activa o antecedentes de enfermedad maligna dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción del carcinoma de células basales tratado con éxito, el cáncer de piel de células escamosas y el carcinoma de cuello uterino in situ.
• Cualquier otra causa de enfermedad hepática importante además de la hepatitis C, que puede incluir, entre otras, neoplasia maligna con compromiso hepático, hepatitis B, enfermedad hepática inducida por fármacos o relacionada con el alcohol, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad hepática primaria. cirrosis biliar.
• Depuración de creatinina estimada ≤50 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault en la selección.
• Una afección médica que requiere el uso frecuente o prolongado de corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores (por ejemplo, asma grave, artritis grave o afecciones autoinmunes, trasplante de órganos o insuficiencia suprarrenal aguda).
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de 1 mes del estudio definido como:

una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.

• No estar dispuesto a abstenerse de consumir alcohol durante las 48 horas previas al inicio de la dosificación hasta la recolección de la muestra farmacocinética final durante cada período de tratamiento.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que contraindiquen su participación.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja, pummelos, satsuma, ugli, mandarina y tangelo, frutas cítricas exóticas, híbridos de toronja o jugos de frutas desde 5 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Un resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B anterior al estudio dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Una prueba de alcohol/drogas previa al estudio positiva. No estar dispuesto a abstenerse de usar drogas ilícitas y adherirse a otras restricciones establecidas en el protocolo mientras participa en el estudio.
• La monitorización Holter muestra uno o más de los siguientes:

Cualquier arritmia sintomática (excepto extrasístoles aisladas). Arritmias cardíacas sostenidas (como fibrilación o aleteo auricular, SVT (>10 latidos consecutivos).

Taquicardia sinusal (o taquicardia supraventricular) superior a 150 lpm. Taquicardia ventricular no sostenida o sostenida (definida como >3 latidos ectópicos ventriculares consecutivos).

Cualquier anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, bloqueo completo de rama izquierda o derecha, bloqueo AV [de segundo grado o superior en un sujeto despierto], síndrome de WPW, otros síndromes de preexcitación).

Pausa sinusal sintomática o pausa sinusal >3 segundos, a menos que el sujeto esté haciendo esfuerzo, vomitando o tenga algún otro tipo de respuesta hipervagal.

300 o más latidos ectópicos supraventriculares en 24 horas. 250 o más latidos ectópicos ventriculares en 24 horas. Isquemia, diagnosticada por una secuencia de cambios en el ECG que incluyen una depresión del segmento ST plana o con pendiente descendente >0,1 mV, con un inicio y un final graduales que duran un período mínimo de 1 minuto. Cada episodio de isquemia debe estar separado por una duración mínima de al menos 1 minuto, durante el cual el segmento ST vuelve a la línea de base (regla 1x1x1).

• Incapaz de utilizar correctamente el equipo de espirometría.
• Resultados anormales de la espirometría:

FEV1 inferior al 80 % del valor predicho FEV1/FVC inferior al 70 %

• Antecedentes o diagnóstico activo de enfermedad pulmonar como asma, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes o diagnóstico activo de enfermedad tiroidea.
• Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía u otra cirugía importante del tracto gastrointestinal, como gastroenterostomía, resección del intestino delgado o enterostomía activa).
• Hembras lactantes.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 550 ml dentro de un período de 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.