Studie ter beoordeling van de veiligheid, farmacokinetiek en antivirale activiteit van herhaalde doses GSK2878175 bij proefpersonen met chronische hepatitis C.

Inclusiecriteria:

• Heeft chronisch genotype 1 (subtype 1a of 1b) of genotype 2 of genotype 3 of genotype 4 (zoals beoordeeld door VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA); VERSANT is een geregistreerd handelsmerk van Siemens Healthcare.) HCV-infectie gedocumenteerd door ten minste 1 meting van serum HCV RNA >=100.000 IE/ml gemeten tijdens screening door de COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0 (COBAS en TaqMan zijn geregistreerde handelsmerken van Roche Molecular Diagnostics. ) en ten minste een van de volgende:

Gedocumenteerde HCV-serologie die de aanwezigheid van anti-HCV-antilichamen aantoont ten minste 6 maanden vóór screening; of gedocumenteerde aanwezigheid van HCV-RNA ten minste 6 maanden vóór de screening; of Gedocumenteerd bewijs van fibrose op leverbiopsie verkregen binnen 3 jaar (<36 kalendermaanden) voorafgaand aan het bezoek op dag 1; of FibroSure/FibroTest >0,28 en <=0,58 bij screening (Opmerking: proefpersonen met een FibroTest-score <=0,28 mogen worden opgenomen zolang ze voldoen aan één van de andere CHC-criteria hierboven).

Opmerking: cohorten zijn genotypespecifiek.

• Gaat akkoord met IL28B genotypering.
• De proefpersoon kan het begrijpen en is in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, wat inhoudt dat hij voldoet aan de vereisten en beperkingen die in het toestemmingsformulier worden vermeld, en zal het onderzoek waarschijnlijk voltooien zoals gepland.
• Proefpersonen moeten therapienaïef zijn en niet eerder zijn behandeld met interferon, immunomodulerend middel of DAA voor HCV.
• Man of vrouw tussen 18 en 60 jaar oud, inclusief, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:

Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie [voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar de uitkomst van de beoordeling door de onderzoeker/aangewezene van de medische geschiedenis van de proefpersoon om in aanmerking te komen voor de studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit het medisch dossier van de proefpersoon]; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MIU/ml en estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) bevestigend].

Mogelijkheid om kinderen te krijgen met een negatieve zwangerschapstest zoals bepaald door serum hCG-test (bij screening en dag -1) en urine hCG-test op dag 1 en:

Stemt ermee in een van de anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende een geschikte periode (zoals bepaald door het productlabel of de onderzoeker) voorafgaand aan de start van de dosering om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tot 28 dagen na de laatste dosis.

OF heeft alleen partners van hetzelfde geslacht, wanneer dit haar favoriete en gebruikelijke levensstijl is.

• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot het vervolgbezoek (14 dagen na de laatste dosis).
• Lichaamsgewicht >50 kg (110 lb) voor mannen en >45 kg (99 lb) vrouwen en een body mass index (BMI) tussen 18,5-35 kg/m^2 is toegestaan.
• De systolische bloeddruk van de proefpersoon ligt binnen het bereik van 90-140 mmHg en de diastolische bloeddruk ligt binnen het bereik van 45-90 mmHg. De hartslag ligt binnen het bereik van 50-100 bpm voor vrouwelijke proefpersonen of 45-100 bpm voor mannelijke proefpersonen.
• Is verder gezond zoals bepaald door de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG-bevindingen en klinische laboratoriummetingen uitgevoerd bij Screening.
• Aspartaattransaminase (AST), Alaninetransaminase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) <2x bovengrens van normaal (ULN).
• Totaal bilirubine <2X ULN (behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert).
• Aantal absolute neutrofielen >=1000/mm^3.
• Albumine >=3,5 g/dL.
• Aantal bloedplaatjes >=140000/mm^3.
• Hemoglobine:

>=11 g/dl voor vrouwelijke proefpersonen >=12 g/dl voor mannelijke proefpersonen Opmerking: voor proefpersonen met een baseline hemoglobine onder de ondergrens van normaal, moet aandacht worden besteed aan corrigeerbare oorzaken van bloedarmoede, zoals ijzer, foliumzuur of B12 tekort.

• Alle andere hematologie en klinische chemie; geen klinisch significante afwijkingen of laboratoriumwaarden die behandeling in de weg staan.
• Gebaseerd op enkelvoudige of gemiddelde QTc-waarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode:

QTcF <450 msec; of QTcF <480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico zou kunnen vormen bij het toedienen van onderzoeksgeneesmiddel(en) aan de proefpersoon.
• Familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom (Torsade de Pointes) of plotselinge hartdood; eerstegraads familielid met een myocardinfarct op premature leeftijd (<=45 jaar voor mannelijk familielid; <=55 jaar voor vrouwelijk familielid).
• Geschiedenis of ander klinisch bewijs van hypertensie, significante of onstabiele hartziekte (bijv. verlengd QT-syndroom [torsade de pointes], angina, congestief hartfalen, myocardinfarct, diastolische disfunctie, significante aritmie, coronaire hartziekte en/of klinisch significant ECG afwijkingen).
• Bewijs van cirrose, zoals bepaald door een van de volgende:

FibroSure/FibroTest-score >0,58; of Leverbiopsie met een fibrosestadium dat indicatief is voor cirrose zoals geclassificeerd door een lokale patholoog (gedefinieerd als Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4, of Batts en Ludwig >2). Zowel onvolledige als overgang naar cirrose (bijv. Metavir-score 3) worden beschouwd als cirrose; of Geschiedenis van ascites, hepatische encefalopathie of slokdarmspataderen.

• Actieve maligne ziekte of voorgeschiedenis van maligne ziekte binnen 5 jaar vóór screening, met uitzondering van met succes behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid en carcinoom van de cervix in situ.
• Elke andere oorzaak van een significante leveraandoening naast hepatitis C, waaronder mogelijk, maar niet beperkt tot, maligniteit met betrokkenheid van de lever, hepatitis B, door geneesmiddelen veroorzaakte of aan alcohol gerelateerde leverziekte, auto-immuunhepatitis, hemochromatose, de ziekte van Wilson, niet-alcoholische steatohepatitis of primaire gal cirrose.
• Geschatte creatinineklaring ≤50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking bij screening.
• Een medische aandoening die frequent of langdurig gebruik van systemische corticosteroïden of immunosuppressiva vereist (bijv. ernstige astma, ernstige artritis of auto-immuunziekten, orgaantransplantatie of acute bijnierinsufficiëntie).
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 1 maand na het onderzoek, gedefinieerd als:

een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.

• Niet bereid zijn zich te onthouden van alcohol gedurende 48 uur voorafgaand aan de start van de dosering tot het verzamelen van het uiteindelijke farmacokinetische monster tijdens elke behandelingsperiode.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die hun deelname contra-indiceert.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Consumptie van rode wijn, Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of pompelmoessap, pummelo's, satsuma's, ugli, mandarijnen en tangelo's, exotische citrusvruchten, grapefruithybriden of vruchtensappen vanaf 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Een positief Hepatitis B-oppervlakte-antigeenresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. Niet bereid om af te zien van het gebruik van de illegale drugs en zich te houden aan andere in het protocol vermelde beperkingen tijdens deelname aan het onderzoek.
• Holter-monitoring toont een of meer van de volgende:

Elke symptomatische aritmie (behalve geïsoleerde extra systolen). Aanhoudende hartritmestoornissen (zoals atriumfibrilleren of -flutter, SVT (> 10 opeenvolgende slagen).

Sinustachycardie (of supraventriculaire tachycardie) groter dan 150 spm. Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als >3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).

Elke geleidingsafwijking (inclusief maar niet specifiek voor volledig bundeltakblok links of rechts, AV-blok [2e graad of hoger bij een wakkere persoon], WPW-syndroom, andere pre-excitatiesyndromen).

Symptomatische sinuspauze of sinuspauze >3 seconden - tenzij de patiënt zich inspant, moet overgeven of een ander type hypervagale reactie heeft.

300 of meer supraventriculaire ectopische slagen in 24 uur. 250 of meer ventriculaire ectopische slagen in 24 uur. Ischemie, gediagnosticeerd door een opeenvolging van ECG-veranderingen, waaronder een vlakke of neerwaartse depressie van het ST-segment >0,1 mV, met een geleidelijk begin en einde dat minimaal 1 minuut aanhoudt. Elke episode van ischemie moet worden gescheiden door een minimale duur van ten minste 1 minuut, gedurende welke het ST-segment terugkeert naar de basislijn (1x1x1-regel).

• Spirometrie-apparatuur niet correct kunnen gebruiken.
• Abnormale spirometrieresultaten:

FEV1 minder dan 80% van voorspelde waarde FEV1/FVC minder dan 70%

• Geschiedenis van of actieve diagnose van longziekte zoals astma, emfyseem, chronische obstructieve longziekte (COPD) of interstitiële longziekte.
• Geschiedenis van of actieve diagnose van schildklierziekte.
• Elke aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. gastrectomie of andere significante chirurgie van het maagdarmkanaal, zoals gastro-enterostomie, dunnedarmresectie of actieve enterostomie).
• Zogende vrouwtjes.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 550 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.