Estudo para avaliar a segurança, farmacocinética e atividade antiviral de doses repetidas de GSK2878175 em indivíduos com hepatite C crônica.

Critério de inclusão:

• Tem genótipo crônico 1 (subtipos 1a ou 1b) ou genótipo 2 ou genótipo 3 ou genótipo 4 (conforme avaliado pelo VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA); VERSANT é uma marca registrada da empresa Siemens Healthcare.) Infecção por HCV documentada por pelo menos 1 medição de RNA de HCV sérico >=100.000 UI/mL medido durante a triagem pelo teste COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV v2.0 (COBAS e TaqMan são marcas registradas da empresa Roche Molecular Diagnostics. ) e pelo menos um dos seguintes:

Sorologia HCV documentada demonstrando a presença de anticorpos anti-HCV pelo menos 6 meses antes da triagem; ou Presença documentada de ARN do VHC pelo menos 6 meses antes do rastreio; ou Evidência documentada de fibrose na biópsia hepática obtida dentro de 3 anos (<36 meses civis) antes da visita do Dia 1; ou FibroSure/FibroTest >0,28 e <=0,58 na triagem (Nota: indivíduos com uma pontuação FibroTest <=0,28 podem ser incluídos desde que atendam a qualquer um dos outros critérios CHC acima).

Nota: As coortes são específicas do genótipo.

• Concorda com a genotipagem de IL28B.
• O sujeito é capaz de entender e é capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e é provável que conclua o estudo conforme planejado.
• Os indivíduos devem ser virgens de tratamento e não receberam tratamento anterior com qualquer interferon, agente imunomodulador ou DAA para HCV.
• Homem ou mulher com idade compreendida entre os 18 e os 60 anos, inclusive, à data da assinatura do consentimento informado.
• Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

Potencial não fértil definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada [para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado da revisão do investigador/pessoa designada do histórico médico do sujeito para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de uma entrevista verbal com o sujeito ou do prontuário do sujeito]; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MIU/ml e estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) é confirmatória].

Potencial para engravidar com teste de gravidez negativo conforme determinado pelo teste de hCG sérico (na Triagem e Dia -1) e teste de hCG na urina no Dia 1 e:

Concorda em usar um dos métodos contraceptivos por um período de tempo apropriado (conforme determinado pelo rótulo do produto ou investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar métodos contraceptivos até 28 dias após a última dose.

OU tem apenas parceiros do mesmo sexo, quando este é seu estilo de vida preferido e usual.

• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até a visita de acompanhamento (14 dias após a última dose).
• Peso corporal >50kg (110 lb) para homens e >45kg (99 lb) para mulheres e um índice de massa corporal (IMC) entre 18,5-35 kg/m^2 inclusive serão permitidos.
• A pressão arterial sistólica do sujeito está dentro da faixa de 90-140 mmHg e a pressão arterial diastólica está dentro da faixa de 45-90 mmHg. A frequência cardíaca está dentro da faixa de 50-100 bpm para mulheres ou 45-100 bpm para homens.
• É saudável conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, achados de ECG e medições laboratoriais clínicas realizadas na Triagem.
• Aspartato transaminase (AST), Alanina transaminase (ALT) e Fosfatase Alcalina (ALP) <2X Limite Superior do Normal (LSN).
• Bilirrubina total < 2X LSN (exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert).
• Contagem absoluta de neutrófilos >=1000/mm^3.
• Albumina >=3,5 g/dL.
• Contagem de plaquetas >=140000/mm^3.
• Hemoglobina:

>=11 g/dL para indivíduos do sexo feminino >=12 g/dL para indivíduos do sexo masculino Observação: para indivíduos com hemoglobina basal abaixo do limite inferior do normal, deve-se prestar atenção às causas corrigíveis de anemia, como ferro, ácido fólico ou vitamina B12 deficiência.

• Todos os outros hematologia e química clínica; sem anormalidades clinicamente significativas ou valores laboratoriais que impeçam o tratamento.
• Com base em valores de QTc simples ou médios de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro:

QTcF <450 mseg; ou QTcF <480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.

Critério de exclusão:

• Histórico de qualquer doença que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional na administração do(s) medicamento(s) do estudo ao sujeito.
• História familiar de síndrome do QT prolongado (Torsade de Pointes) ou morte súbita cardíaca; parente de primeiro grau com infarto do miocárdio em idade prematura (<=45 anos para parente do sexo masculino; <=55 anos para parente do sexo feminino).
• História ou outra evidência clínica de hipertensão, doença cardíaca significativa ou instável (por exemplo, síndrome do QT prolongado [torsade de pointes], angina, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, disfunção diastólica, arritmia significativa, doença cardíaca coronária e/ou ECG clinicamente significativo anormalidades).
• Evidência de cirrose, conforme determinado por qualquer um dos seguintes:

Pontuação FibroSure/FibroTest >0,58; ou Biópsia hepática com um estágio de fibrose indicativo de cirrose, conforme classificado por um patologista local (definido como Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 ou Batts e Ludwig >2). Tanto a cirrose incompleta quanto a transição para cirrose (por exemplo, pontuação Metavir 3) são consideradas cirrose; ou História de ascite, encefalopatia hepática ou varizes esofagogástricas.

• Doença maligna ativa ou história de doença maligna dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de carcinoma basocelular tratado com sucesso, câncer de células escamosas da pele e carcinoma do colo do útero in situ.
• Qualquer outra causa de doença hepática significativa além da hepatite C, que pode incluir, entre outros, malignidade com envolvimento hepático, hepatite B, doença hepática induzida por drogas ou relacionada ao álcool, hepatite autoimune, hemocromatose, doença de Wilson, esteato-hepatite não alcoólica ou doença primária cirrose biliar.
• Depuração de creatinina estimada ≤50 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault na triagem.
• Uma condição médica que requer uso frequente ou prolongado de corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras (por exemplo, asma grave, artrite grave ou condições autoimunes, transplante de órgãos ou insuficiência adrenal aguda).
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 1 mês após o estudo definido como:

uma ingestão semanal média de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 g de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 mL) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados de 80 graus.

• Não deseja abster-se de álcool por 48 horas antes do início da dosagem até a coleta da amostra farmacocinética final durante cada período de tratamento.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que contra-indiquem sua participação.
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de a primeira dose da medicação do estudo.
• Consumo de vinho tinto, laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja, pummelos, satsuma, ugli, tangerina e tangelo, frutas cítricas exóticas, híbridos de toranja ou sucos de frutas 5 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Um resultado de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo positivo dentro de 3 meses após a triagem.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo. Não querer abster-se do uso de drogas ilícitas e aderir a outras restrições declaradas pelo protocolo durante a participação no estudo.
• O monitoramento Holter mostra um ou mais dos seguintes:

Qualquer arritmia sintomática (exceto sístoles extras isoladas). Arritmias cardíacas sustentadas (como fibrilação ou flutter atrial, SVT (>10 batimentos consecutivos).

Taquicardia sinusal (ou taquicardia supraventricular) superior a 150 bpm. Taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada (definida como >3 batimentos ectópicos ventriculares consecutivos).

Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio de ramo completo esquerdo ou direito, bloqueio AV [2º grau ou superior em um indivíduo acordado], síndrome de WPW, outras síndromes de pré-excitação).

Pausa sinusal sintomática ou pausa sinusal >3 segundos - a menos que o indivíduo esteja fazendo esforço, vomitando ou tendo algum outro tipo de resposta hipervagal.

300 ou mais batimentos ectópicos supraventriculares em 24 horas. 250 ou mais batimentos ectópicos ventriculares em 24 horas. Isquemia, diagnosticada por uma sequência de alterações no ECG que incluem depressão do segmento ST plana ou descendente > 0,1 mV, com início e término graduais que duram um período mínimo de 1 minuto. Cada episódio de isquemia deve ser separado por uma duração mínima de pelo menos 1 minuto, durante o qual o segmento ST retorna à linha de base (regra 1x1x1).

• Incapaz de usar o equipamento de espirometria corretamente.
• Resultados anormais de espirometria:

VEF1 menor que 80% do valor previsto VEF1/CVF menor que 70%

• História ou diagnóstico ativo de doença pulmonar, como asma, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou doença pulmonar intersticial.
• Histórico ou diagnóstico ativo de doença da tireoide.
• Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia ou outra cirurgia significativa do trato gastrointestinal, como gastroenterostomia, ressecção do intestino delgado ou enterostomia ativa).
• Fêmeas lactantes.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 550 mL em um período de 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.