Cetuximab + BYL719 + IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) i stadium III/IVB Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

Inklusionskriterier:

• Lokalt och/eller regionalt avancerat (M0) skivepitelcancer i huvud och hals (AJCC Stage III-IVB), cytologiskt eller patologiskt bekräftad av patologiska avdelningen vid MSKCC, för vilken strålbehandling med kurativ avsikt planeras.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤ 1

• Adekvat organfunktion och laboratorieparametrar enligt definitionen av:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT och ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (övre normalgräns)
  • bilirubin ≤ 1,5X ULN
  • kreatinin ≤ 1,5X ULN
  • Fasteglukos < 140 mg/dL
• Fertila män och kvinnor måste vara villiga att samtycka till att använda effektiva preventivmedel under behandling och för män minst 4 månader därefter och för kvinnor minst 3 månader därefter.
• Negativt serumgraviditetstest (β-hCG) inom 72 timmar innan studiebehandling påbörjas för alla fertila kvinnor.
• Kunna förstå och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke och kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
• Låg risk för tumörlyssyndrom (TLS)
• Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar drogerna och i 16 veckor efter att behandlingen avslutats och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Patienten kan svälja och behålla oral medicin

Exklusions kriterier:

• All tidigare känd strålbehandling i huvud- och halsområdet

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion såsom:

  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) som kräver behandling (New York Heart Association ≥ grad 2), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % dos bestäms av multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram, eller okontrollerad arteriell hypertoni definierad av blodtryck större än 140/80 mmHg i vila (genomsnitt av 3 avläsningar i följd)
  • Historik eller aktuella bevis på kliniskt signifikanta hjärtarytmier, förmaksflimmer och/eller överledningsstörningar (t.ex. medfödd långt QT-syndrom, höggradig\fullständig AV-blockering).
  • Akut kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypassgraft (CABG), för kranskärlsangiografi angioplastik och stentning), < 3 månader före screening
  • QT-intervall justerat enligt Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening-EKG
• Patient med kliniskt manifest diabetes mellitus eller dokumenterad steroidinducerad diabetes mellitus
• Patient med annan malignitet i anamnesen inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjades, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
• Patient som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre (förutom alopeci) från relaterade biverkningar av någon tidigare antineoplastisk behandling
• Patient som har genomgått systemisk behandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) före studiestart
• Patient som har genomgått en större operation ≤ 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
• Något annat villkor som skulle, enligt utredarens bedömning. förhindra patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer, t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, sociala/psykologiska komplikationer
• Nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral BYL719 (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Patient som har deltagit i en tidigare terapeutisk läkemedelsstudie inom 30 dagar före inskrivningen
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia, för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
• Patienten får för närvarande behandling med läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A. Patienten måste ha avbrutit starka inducerare i minst en vecka och måste ha avbrutit starka inhibitorer innan behandlingen påbörjas. Det är tillåtet att byta till en annan medicin innan behandlingen påbörjas; (Se bilaga 2).
• Känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B och/eller aktiv hepatit C-infektion
• Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i BYL719
• Patienten har en känd överkänslighet mot cetuximab eller någon annan monoklonal antikropp
• Patienten har en känd historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
• Gravida ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml)

• Kvinnor Patient som inte använder högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen:

  a. Sexuellt aktiva män bör använda kondom under samlag medan de tar läkemedel och i 16 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen och bör inte avla barn under denna period, men kan rekommenderas att söka råd om bevarande av spermier. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska b. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och minst 16 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen: i. Total abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. [Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel].

ii. Kvinnlig sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån iii. Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). [För kvinnliga försökspersoner bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten] iv. Använd en kombination av följande (både a+b):

1. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
2. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.
3. Obs: Hormonella preventivmetoder (t.ex. orala, injicerade och implanterade) är inte tillåtna eftersom BYL719 kan minska effekten av hormonella preventivmedel.

Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan.

• Patienter med nasofaryngealt karcinom är inte berättigade.