Cetuksymab + BYL719 + IMRT (radioterapia o modulowanej intensywności) w stadium III/IVB raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC)

Kryteria przyjęcia:

• Miejscowo i/lub regionalnie zaawansowany (M0) rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (AJCC stopień zaawansowania III-IVB), potwierdzony cytologicznie lub patologicznie przez Zakład Patologii MSKCC, dla którego planowana jest radioterapia z zamiarem wyleczenia.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

• Odpowiednia czynność narządów i parametry laboratoryjne określone przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 109/l
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  • AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5X GGN (górna granica normy)
  • bilirubina ≤ 1,5X GGN
  • kreatynina ≤ 1,5X GGN
  • Glukoza na czczo < 140 mg/dl
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia, w przypadku mężczyzn przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu, a w przypadku kobiet przez co najmniej 3 miesiące.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym.
• Zdolność zrozumienia i dobrowolnego podpisania formularza świadomej zgody oraz zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.
• Niskie ryzyko zespołu rozpadu guza (TLS)
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leków oraz przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek wcześniejsza znana radioterapia w okolicy głowy i szyi

• Klinicznie istotna choroba serca lub upośledzenie czynności serca, takie jak:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wymagająca leczenia (New York Heart Association ≥ 2. stopnia), frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤ 50% dawka określona na podstawie badania wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze określone na podstawie ciśnienia krwi większe niż 140/80 mmHg w spoczynku (średnia z 3 kolejnych odczytów)
  • Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca, migotania przedsionków i/lub nieprawidłowości przewodzenia (np. wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wysoki stopień\całkowita blokada przedsionkowo-komorowa).
  • Ostry zespół wieńcowy (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), angioplastyka wieńcowa i stentowanie), < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
  • Odstęp QT skorygowany według Fredericii (QTcF) > 480 ms w przesiewowym EKG
• Pacjent z klinicznie manifestującą się cukrzycą lub udokumentowaną cukrzycą indukowaną steroidami
• Pacjentka z innym nowotworem złośliwym w wywiadzie w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
• Pacjent, u którego nie doszło do wyzdrowienia do stopnia 1. lub lepszego (z wyjątkiem łysienia) w związku z działaniami niepożądanymi jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjent, który przeszedł terapię ogólnoustrojową w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjent, który przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury
• Wszelkie inne warunki, które według oceny badacza mogłyby wystąpić. uniemożliwić pacjentowi udział w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, m.in. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, powikłania społeczne/psychologiczne
• Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego BYL719 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Pacjent, który brał udział we wcześniejszym badaniu eksperymentalnego leku terapeutycznego w ciągu 30 dni przed włączeniem
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
• Pacjent jest obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A. Pacjent musi odstawić silne induktory przez co najmniej jeden tydzień i musi odstawić silne inhibitory przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolona jest zmiana leku na inny przed rozpoczęciem leczenia; (Patrz Dodatek 2).
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą BYL719
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na cetuksymab lub inne przeciwciało monoklonalne
• Pacjent ma znaną historię nieprzestrzegania reżimu medycznego lub niezdolności do wyrażenia zgody
• Kobiety w ciąży karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml)

• Kobiety Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

  A. Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka, ale można im zalecić zasięgnięcie porady w sprawie konserwacji nasienia. Prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny b. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako: Całkowita abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].

II. Sterylizacja kobiet: przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego wycięcia jajników tylko wtedy, gdy status reprodukcyjny kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów iii. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). [W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta] iv. Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.
3. Uwaga: Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) są niedozwolone, ponieważ BYL719 może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez).

• Pacjenci z rakiem nosogardzieli nie kwalifikują się.