Cetuximab + BYL719 + IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) ve stadiu III/IVB rakoviny hlavy a krku skvamózních buněk (HNSCC)

Kritéria pro zařazení:

• Lokálně a/nebo regionálně pokročilý (M0) spinocelulární karcinom hlavy a krku (AJCC stadium III-IVB), cytologicky nebo patologicky potvrzený Ústavem patologie MSKCC, u kterého je plánována radiační terapie s kurativním záměrem.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 1

• Přiměřená funkce orgánů a laboratorní parametry definované:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  • AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (horní hranice normálu)
  • bilirubin ≤ 1,5X ULN
  • kreatinin ≤ 1,5X ULN
  • Glukóza nalačno < 140 mg/dl
• Muži a ženy ve fertilním věku musí být ochotni souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a u mužů alespoň 4 měsíce po ní a u žen alespoň 3 měsíce po ní.
• Negativní těhotenský test v séru (β-hCG) do 72 hodin před zahájením studijní léčby u všech žen ve fertilním věku.
• Schopný porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu a schopen dodržet harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Nízké riziko syndromu rozpadu nádoru (TLS)
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku během užívání léků a 16 týdnů po ukončení léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli dříve známá radiační terapie v oblasti hlavy a krku

• Klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršená srdeční funkce, jako jsou:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF) vyžadující léčbu (New York Heart Association ≥ 2. stupeň), ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50 % dávka stanovená skenováním s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem, nebo nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná krevním tlakem vyšší než 140/80 mmHg v klidu (průměr ze 3 po sobě jdoucích měření)
  • Anamnéza nebo současné známky klinicky významných srdečních arytmií, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení (např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, vysoký stupeň/kompletní AV blokáda).
  • Akutní koronární syndrom (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), pro koronarografickou angioplastiku a stentování), < 3 měsíce před screeningem
  • QT interval upravený podle Fredericia (QTcF) > 480 ms na screeningovém EKG
• Pacient s klinicky manifestním diabetes mellitus nebo dokumentovaným steroidy indukovaným diabetes mellitus
• Pacient s anamnézou jiné malignity během 2 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
• Pacient, který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (kromě alopecie) z vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
• Pacient, který měl systémovou léčbu během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacient, který podstoupil větší chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo který se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu
• Jakákoli jiná podmínka, která by podle úsudku vyšetřovatele odpovídala. vylučují účast pacienta v klinické studii kvůli obavám o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, sociální/psychologické komplikace
• Zhoršená funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacient, který se během 30 dnů před zařazením do studie zúčastnil předchozí terapeutické studie léčiva
• Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu, k léčbě, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Pacient je v současné době léčen léky známými jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A. Pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory. Přechod na jiný lék před zahájením léčby je povolen; (Viz Příloha 2).
• Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku přípravku BYL719
• Pacient má známou přecitlivělost na cetuximab nebo jakoukoli jinou monoklonální protilátku
• Pacient má známou anamnézu nedodržování léčebného režimu nebo neschopnosti udělit souhlas
• Těhotné kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (> 5 mIU/ml)

• Ženy Pacientka, která během studie a po dobu, jak je definována níže, po poslední dávce studijní léčby neaplikuje vysoce účinnou antikoncepci:

  A. Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studované léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno vyhledat radu ohledně konzervace spermatu. Kondom musí používat i muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou b. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a po dobu nejméně 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako: i. Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].

ii. Ženská sterilizace: podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny iii. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). [U žen ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta] iv. Použijte kombinaci následujících (obojí a+b):

1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
2. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.
3. Poznámka: Hormonální antikoncepční metody (např. perorální, injekční a implantované) nejsou povoleny, protože BYL719 může snížit účinnost hormonální antikoncepce.

Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny.

• Pacienti s nazofaryngeálním karcinomem nejsou vhodní.