Cetuximab + BYL719 + IMRT (intensiteitsgemoduleerde radiotherapie) bij stadium III/IVB hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC)

Inclusiecriteria:

• Lokaal en/of regionaal gevorderd (M0) plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (AJCC stadium III-IVB), cytologisch of pathologisch bevestigd door de afdeling Pathologie van het MSKCC, waarvoor curatieve radiotherapie is gepland.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

• Adequate orgaanfunctie en laboratoriumparameters zoals gedefinieerd door:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109/L
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT en ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (bovengrens van normaal)
  • bilirubine ≤ 1,5X ULN
  • creatinine ≤ 1,5X ULN
  • Nuchtere glucose < 140 mg/dL
• Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn in te stemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en voor mannen ten minste 4 maanden daarna en voor vrouwen ten minste 3 maanden daarna.
• Negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling voor alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• In staat om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, en in staat om te voldoen aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Laag risico op tumorlysissyndroom (TLS)
• Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van de medicijnen en gedurende 16 weken na het stoppen van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerder bekende bestralingstherapie in het hoofd-halsgebied

• Klinisch significante hartziekte of verminderde hartfunctie zoals:

  • Congestief hartfalen (CHF) waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association ≥ graad 2), linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ 50% dosis bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram, of ongecontroleerde arteriële hypertensie bepaald door bloeddruk hoger dan 140/80 mmHg in rust (gemiddelde van 3 opeenvolgende metingen)
  • Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen (bijv. congenitaal lang-QT-syndroom, hoogwaardige\volledige AV-blokkade).
  • Acuut coronair syndroom (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypassoperatie (CABG), voor coronaire angiografie, angioplastiek en stent), < 3 maanden voorafgaand aan screening
  • QT-interval aangepast volgens Fredericia (QTcF) > 480 msec bij screening ECG
• Patiënt met klinisch manifeste diabetes mellitus, of gedocumenteerde door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus
• Patiënt met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve voor genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de cervix
• Patiënt die niet is hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van een eerdere antineoplastische therapie
• Patiënt die systemische therapie heeft gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Elke andere voorwaarde die dat zou doen, naar het oordeel van de onderzoeker. de deelname van de patiënt aan de klinische studie uitsluiten vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, b.v. infectie/ontsteking, darmobstructie, sociale/psychologische complicaties
• Verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal BYL719 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Patiënt die binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving heeft deelgenomen aan een eerder therapeutisch geneesmiddelonderzoek
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym CYP3A. De patiënt moet gedurende ten minste één week zijn gestopt met sterke inductoren en moet voor aanvang van de behandeling zijn gestopt met sterke remmers. Overstappen op een ander medicijn voor aanvang van de behandeling is toegestaan; (Zie bijlage 2).
• Bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie
• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van BYL719
• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor cetuximab of een ander monoklonaal antilichaam
• Patiënt heeft een bekende geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• Zwangere vrouwen die borstvoeding geven (zogende vrouwen), waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIU/mL)

• Vrouwen Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de hieronder gedefinieerde duur na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  A. Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken, maar het kan worden aanbevolen om advies in te winnen over het bewaren van sperma. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via het zaadvocht wordt toegediend. b. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als: i. Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. [Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].

ii. Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat u de studiebehandeling onderging. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek iii. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). [Voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt] iv. Gebruik een combinatie van het volgende (beide a+b):

1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.
3. Opmerking: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat BYL719 de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verminderen.

Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan.

• Patiënten met nasofarynxcarcinoom komen niet in aanmerking.