Cetuximab + BYL719 + IMRT (radiothérapie avec modulation d'intensité) dans le cancer épidermoïde de la tête et du cou de stade III/IVB (HNSCC)

Critère d'intégration:

• Carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement et/ou régionalement avancé (M0) (AJCC stade III-IVB), confirmé cytologiquement ou pathologiquement par le service de pathologie du MSKCC, pour lequel une radiothérapie à visée curative est prévue.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 1

• Fonction organique adéquate et paramètres de laboratoire tels que définis par :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dl
  • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5X LSN (limite supérieure de la normale)
  • bilirubine ≤ 1,5X LSN
  • créatinine ≤ 1,5X LSN
  • Glycémie à jeun < 140 mg/dL
• Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être disposés à consentir à l'utilisation d'une contraception efficace pendant le traitement et pour les hommes au moins 4 mois après et pour les femmes au moins 3 mois après.
• Test de grossesse sérique négatif (β-hCG) dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude pour toutes les femmes en âge de procréer.
• Capable de comprendre et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé, et capable de se conformer au calendrier des visites d'étude et aux autres exigences du protocole.
• Faible risque de syndrome de lyse tumorale (TLS)
• Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant les médicaments et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Toute radiothérapie antérieure connue dans la région de la tête et du cou

• Maladie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque telle que :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant un traitement (New York Heart Association ≥ grade 2), Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 % de dose déterminée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiogramme, ou hypertension artérielle non contrôlée définie par la pression artérielle supérieur à 140/80 mmHg au repos (moyenne de 3 lectures consécutives)
  • Antécédents ou preuves actuelles d'arythmies cardiaques cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire et/ou d'anomalie de conduction (par ex. syndrome congénital du QT long, blocage AV de haut grade\complet).
  • Syndrome coronarien aigu (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien (CABG), pour angiographie coronarienne, angioplastie et stenting), < 3 mois avant le dépistage
  • Intervalle QT ajusté selon Fredericia (QTcF) > 480 msec sur ECG de dépistage
• Patient présentant un diabète sucré cliniquement manifeste ou un diabète sucré induit par des stéroïdes documenté
• - Patient ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri de la peau ou du carcinome excisé in situ du col de l'utérus
• Patient qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (sauf l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
• - Patient ayant reçu un traitement systémique dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant l'entrée à l'étude
• Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle procédure
• Toute autre condition qui, selon le jugement de l'enquêteur. empêcher la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par ex. infection/inflammation, occlusion intestinale, complications sociales/psychologiques
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BYL719 par voie orale (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Patient ayant participé à une étude thérapeutique expérimentale antérieure sur un médicament dans les 30 jours précédant l'inscription
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Le patient reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A. Le patient doit avoir arrêté les inducteurs puissants depuis au moins une semaine et doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants avant le début du traitement. Le passage à un autre médicament avant le début du traitement est autorisé ; (Se référer à l'annexe 2).
• Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active
• Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients de BYL719
• Le patient a une hypersensibilité connue au cétuximab ou à tout autre anticorps monoclonal
• Le patient a des antécédents connus de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
• Femmes enceintes qui allaitent (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL)

• Patientes qui n'appliquent pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dernière dose du traitement à l'étude :

  un. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période, mais il peut être recommandé de demander conseil sur la conservation du sperme. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal b. Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme : i. Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

ii. Stérilisation féminine : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones iii. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). [Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient] iv. Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux a+b) :

1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.
3. Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. oraux, injectés et implantés) ne sont pas autorisés car le BYL719 peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines.

• Les patients atteints d'un carcinome du nasopharynx ne sont pas éligibles.