Cetuximabe + BYL719 + IMRT (Radioterapia de Intensidade Modulada) em Câncer de Células Escamosas (HNSCC) Estágio III/IVB de Cabeça e Pescoço

Critério de inclusão:

• Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço localmente e/ou regionalmente avançado (M0) (AJCC Estágio III-IVB), confirmado citológica ou patologicamente pelo Departamento de Patologia do MSKCC, para o qual a radioterapia com intenção curativa está planejada.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 1

• Função adequada do órgão e parâmetros laboratoriais, conforme definido por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5X LSN (limite superior do normal)
  • bilirrubina ≤ 1,5X LSN
  • creatinina ≤ 1,5X LSN
  • Glicemia em jejum < 140 mg/dL
• Homens e mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostos a consentir o uso de métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e para os homens pelo menos 4 meses depois e para as mulheres pelo menos 3 meses depois.
• Teste de gravidez sérico negativo (β-hCG) dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo para todas as mulheres com potencial para engravidar.
• Capaz de entender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado e cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Baixo risco de síndrome de lise tumoral (TLS)
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto estiverem tomando os medicamentos e por 16 semanas após a interrupção do tratamento e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral

Critério de exclusão:

• Qualquer radioterapia anterior conhecida na área da cabeça e pescoço

• Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento (New York Heart Association ≥ grau 2), Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≤ 50% dose determinada por varredura multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma, ou hipertensão arterial não controlada definida pela pressão arterial maior que 140/80 mmHg em repouso (média de 3 leituras consecutivas)
  • Histórico ou evidência atual de arritmias cardíacas clinicamente significativas, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução (por exemplo, síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV de alto grau\completo).
  • Síndrome coronariana aguda (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), para angiografia coronária, angioplastia e stent), < 3 meses antes da triagem
  • Intervalo QT ajustado de acordo com Fredericia (QTcF) > 480 ms no EKG de triagem
• Paciente com diabetes melito clinicamente manifesto ou diabetes melito induzido por esteroides documentado
• Paciente com história de outra malignidade dentro de 2 anos antes de iniciar o tratamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
• Paciente que não se recuperou para grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
• Paciente que recebeu terapia sistêmica dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes da entrada no estudo
• Paciente que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador. impedir a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por ex. infecção/inflamação, obstrução intestinal, complicações sociais/psicológicas
• Função GI prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Paciente que tenha participado de um estudo terapêutico prévio de medicamento experimental dentro de 30 dias antes da inscrição
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina, para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
• O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A. O paciente deve ter descontinuado os indutores fortes por pelo menos uma semana e deve ter descontinuado os inibidores fortes antes do início do tratamento. A mudança para um medicamento diferente antes do início do tratamento é permitida; (Consulte o Apêndice 2).
• Sorologia positiva conhecida para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de BYL719
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao cetuximabe ou a qualquer outro anticorpo monoclonal
• O paciente tem um histórico conhecido de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
• Mulheres grávidas amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo (> 5 mIU/mL)

• Mulheres Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo:

  a. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 16 semanas após a dose final do tratamento do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período, mas podem ser recomendados que procurem aconselhamento sobre a conservação de esperma. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga via fluido seminal b. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 16 semanas após a dose final do tratamento do estudo. Contracepção altamente eficaz é definida como: i. Abstinência total: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. [A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].

ii. Esterilização feminina: tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento iii. Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). [Para participantes do sexo feminino, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente] iv. Use uma combinação dos seguintes (ambos a+b):

1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.
3. Nota: Métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetado e implantado) não são permitidos, pois o BYL719 pode diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas.

• Pacientes com carcinoma nasofaríngeo não são elegíveis.