Cetuximab + BYL719 + IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) i trin III/IVB pladecellekræft i hoved og hals (HNSCC)

Inklusionskriterier:

• Lokalt og/eller regionalt fremskreden (M0) hoved- og halspladecellekræft (AJCC Stage III-IVB), cytologisk eller patologisk bekræftet af patologisk afdeling ved MSKCC, hvor der er planlagt strålebehandling med kurativ hensigt.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG Performance Status ≤ 1

• Tilstrækkelig organfunktion og laboratorieparametre som defineret af:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dl
  • Blodplader ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (øvre grænse for normal)
  • bilirubin ≤ 1,5X ULN
  • kreatinin ≤ 1,5X ULN
  • Fastende glukose < 140 mg/dL
• Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at give samtykke til at bruge effektiv prævention, mens de er i behandling og for mænd mindst 4 måneder derefter og for kvinder mindst 3 måneder derefter.
• Negativ serumgraviditetstest (β-hCG) inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling for alle kvinder i den fødedygtige alder.
• I stand til at forstå og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Lav risiko for tumorlysis syndrom (TLS)
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stofferne og i 16 uger efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere kendt strålebehandling i hoved- og nakkeområdet

• Klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion såsom:

  • Kongestiv hjertesvigt (CHF), der kræver behandling (New York Heart Association ≥ grad 2), venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % dosis bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram eller ukontrolleret arteriel hypertension defineret ved blodtryk større end 140/80 mmHg i hvile (gennemsnit af 3 på hinanden følgende aflæsninger)
  • Anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet (f. medfødt langt QT-syndrom, højgradig\fuldstændig AV-blokering).
  • Akut koronarsyndrom (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie bypassgraft (CABG), til koronar angiografi angioplastik og stenting), < 3 måneder før screening
  • QT-interval justeret efter Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening EKG
• Patient med klinisk manifest diabetes mellitus eller dokumenteret steroidinduceret diabetes mellitus
• Patient med en anamnese med en anden malignitet inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, undtagen for helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret karcinom in situ af livmoderhalsen
• Patient, som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger fra tidligere antineoplastisk behandling
• Patient, der har haft systemisk behandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før studiestart
• Patient, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Enhver anden betingelse, der ville, efter efterforskerens vurdering. udelukke patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, tarmobstruktion, sociale/psykologiske komplikationer
• Nedsat GI-funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patient, der har deltaget i en tidligere terapeutisk lægemiddelundersøgelse inden for 30 dage før indskrivning
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant, til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt
• Patienten er i øjeblikket i behandling med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A. Patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer inden behandlingens start. Det er tilladt at skifte til en anden medicin inden behandlingens start; (Se bilag 2).
• Kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
• Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i BYL719
• Patienten har en kendt overfølsomhed over for cetuximab eller ethvert andet monoklonalt antistof
• Patienten har en kendt historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
• Gravide ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml)

• Kvinder Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  en. Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode, men det kan anbefales at søge råd om bevarelse af sæd. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske b. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem mindst 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektiv prævention er defineret som enten: i. Total afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

ii. Kvindelig sterilisation: har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveau iii. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). [For kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient] iv. Brug en kombination af følgende (begge a+b):

1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
2. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.
3. Bemærk: Hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt, da BYL719 kan nedsætte effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.

Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden.

• Patienter med nasopharyngeal carcinom er ikke kvalificerede.