Цетуксимаб + BYL719 + IMRT (лучевая терапия с модулированной интенсивностью) при плоскоклеточном раке головы и шеи стадии III/IVB (HNSCC)

Критерии включения:

• Местно- и / или регионарно-распространенный (M0) плоскоклеточный рак головы и шеи (AJCC, стадия III-IVB), цитологически или патологически подтвержденный отделением патологии в MSKCC, для лечения которого планируется лучевая терапия.
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG ≤ 1

• Адекватная функция органов и лабораторные параметры, определяемые:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
  • АСТ/SGOT и ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (верхний предел нормы)
  • билирубин ≤ 1,5X ВГН
  • креатинин ≤ 1,5X ULN
  • Глюкоза натощак < 140 мг/дл
• Мужчины и женщины детородного возраста должны быть готовы дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время лечения, а также для мужчин по крайней мере через 4 месяца после него и для женщин по крайней мере через 3 месяца после этого.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность (β-ХГЧ) в течение 72 часов до начала исследуемого лечения для всех женщин детородного возраста.
• Способен понять и добровольно подписать форму информированного согласия, а также способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
• Низкий риск синдрома лизиса опухоли (TLS)
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препаратов и в течение 16 недель после прекращения лечения, и в этот период не должны иметь детей. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства

Критерий исключения:

• Любая ранее известная лучевая терапия в области головы и шеи

• Клинически значимое сердечное заболевание или нарушение сердечной функции, такое как:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), требующая лечения (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов ≥ степени 2), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50 % дозы, определяемая сканированием с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммой, или неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая артериальным давлением более 140/80 мм рт. ст. в состоянии покоя (среднее из 3 последовательных измерений)
  • История или текущие данные о клинически значимых сердечных аритмиях, мерцательной аритмии и/или нарушении проводимости (например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, высокая степень\полная атриовентрикулярная блокада).
  • Острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование (АКШ), коронарографию, ангиопластику и стентирование), < 3 мес до скрининга
  • Интервал QT, скорректированный по Фредериции (QTcF) > 480 мс на скрининговой ЭКГ
• Пациент с клинически манифестным сахарным диабетом или документально подтвержденным сахарным диабетом, вызванным приемом стероидов.
• Пациенты с другой злокачественной опухолью в анамнезе в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи или иссеченной карциномы in situ шейки матки.
• Пациент, который не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
• Пациент, получивший системную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациент, перенесший серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.
• Любое другое условие, которое, по мнению следователя. исключить участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, т.е. инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, социальные/психологические осложнения
• Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Пациент, который участвовал в предыдущем исследовании терапевтического исследуемого препарата в течение 30 дней до включения в исследование.
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• В настоящее время пациент получает лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A. Пациент должен прекратить прием сильных индукторов не менее чем за одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала лечения. Допускается переход на другой препарат до начала лечения; (См. Приложение 2).
• Известный положительный серологический анализ вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активного гепатита В и/или активного гепатита С.
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ BYL719.
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к цетуксимабу или любому другому моноклональному антителу.
• Пациент имеет известную историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
• Беременные кормящие (кормящие) женщины, у которых беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл)

• Женщины Пациенты, которые не применяли высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение периода, указанного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата:

  а. Сексуально активным мужчинам следует использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 16 недель после последней дозы исследуемого препарата, и в этот период им не следует заводить ребенка, но им может быть рекомендовано обратиться за консультацией по вопросам сохранения спермы. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость b. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективная контрацепция определяется как: i. Полное воздержание: Когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. [Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].

II. Женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов iii. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). [Для субъектов исследования женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента] iv. Используйте комбинацию из следующего (оба a+b):

1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
3. Примечание: методы гормональной контрацепции (например, пероральные, инъекционные и имплантированные) не допускаются, поскольку BYL719 может снизить эффективность гормональных контрацептивов.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад.

• Пациенты с раком носоглотки не имеют права.