Cetuximab + BYL719 + IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) i stadium III/IVB hode- og nakkeplateepitelkreft (HNSCC)

Inklusjonskriterier:

• Lokalt og/eller regionalt avansert (M0) plateepitelkarsinom i hode og nakke (AJCC Stage III-IVB), cytologisk eller patologisk bekreftet av avdeling for patologi ved MSKCC, hvor det planlegges strålebehandling med kurativ hensikt.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

• Tilstrekkelig organfunksjon og laboratorieparametere som definert av:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Blodplater ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (øvre normalgrense)
  • bilirubin ≤ 1,5X ULN
  • kreatinin ≤ 1,5X ULN
  • Fastende glukose < 140 mg/dL
• Menn og kvinner i fertil alder må være villige til å samtykke til bruk av effektiv prevensjon under behandling og for menn minst 4 måneder etterpå og for kvinner minst 3 måneder etterpå.
• Negativ serumgraviditetstest (β-hCG) innen 72 timer før oppstart av studiebehandling for alle kvinner i fertil alder.
• Kunne forstå og frivillig signere det informerte samtykkeskjemaet, og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
• Lav risiko for tumorlysissyndrom (TLS)
• Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffene og i 16 uker etter avsluttet behandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere kjent strålebehandling i hode- og nakkeområdet

• Klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon som:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) som krever behandling (New York Heart Association ≥ grad 2), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 50 % dose bestemt av multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram, eller ukontrollert arteriell hypertensjon definert av blodtrykk større enn 140/80 mmHg i hvile (gjennomsnitt av 3 avlesninger på rad)
  • Anamnese eller nåværende bevis på klinisk signifikante hjertearytmier, atrieflimmer og/eller ledningsavvik, (f. medfødt langt QT-syndrom, høygradig\fullstendig AV-blokkering).
  • Akutt koronarsyndrom (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), for koronar angiografi angioplastikk og stenting), < 3 måneder før screening
  • QT-intervall justert i henhold til Fredericia (QTcF) > 480 msek på screening EKG
• Pasient med klinisk manifest diabetes mellitus, eller dokumentert steroidindusert diabetes mellitus
• Pasient med annen malignitet i anamnesen innen 2 år før start av studiebehandling, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen
• Pasient som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av tidligere antineoplastisk behandling
• Pasient som har hatt systemisk behandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før studiestart
• Pasient som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Enhver annen betingelse som ville, etter etterforskerens vurdering. utelukke pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. infeksjon/betennelse, tarmobstruksjon, sosiale/psykologiske komplikasjoner
• Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral BYL719 (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Pasient som har deltatt i en tidligere terapeutisk legemiddelstudie innen 30 dager før registrering
• Pasienten mottar for tiden warfarin eller andre kumarinavledede antikoagulanter, for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt
• Pasienten mottar for tiden behandling med legemidler kjent for å være sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A. Pasienten må ha seponert sterke induktorer i minst én uke og må ha seponert sterke inhibitorer før behandlingsstart. Bytte til en annen medisin før behandlingsstart er tillatt; (Se vedlegg 2).
• Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon
• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i BYL719
• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor cetuximab eller andre monoklonale antistoffer
• Pasienten har en kjent historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
• Gravide ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml)

• Kvinner Pasient som ikke bruker svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen:

  en. Seksuelt aktive menn bør bruke kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen og bør ikke bli far til barn i denne perioden, men kan anbefales å søke råd om bevaring av sæd. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske b. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom minst 16 uker etter siste dose av studiebehandlingen. Svært effektiv prevensjon er definert som enten: i. Total avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].

ii. Kvinnelig sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering iii. Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). [For kvinnelige forsøkspersoner bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten] iv. Bruk en kombinasjon av følgende (begge a+b):

1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.
3. Merk: Hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert og implantert) er ikke tillatt da BYL719 kan redusere effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler.

Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden.

• Pasienter med nasofaryngealt karsinom er ikke kvalifisert.