Cetuximab + BYL719 + IMRT (terapia con radiazioni a modulazione di intensità) nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo in stadio III/IVB (HNSCC)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente e/o regionale (M0) (stadio AJCC III-IVB), confermato citologicamente o patologicamente dal Dipartimento di Patologia del MSKCC, per il quale è prevista la radioterapia con intento curativo.
• Età ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1

• Adeguata funzionalità degli organi e parametri di laboratorio definiti da:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (limite superiore della norma)
  • bilirubina ≤ 1,5X ULN
  • creatinina ≤ 1,5X ULN
  • Glicemia a digiuno < 140 mg/dL
• Gli uomini e le donne in età fertile devono essere disposti ad acconsentire all'uso di una contraccezione efficace durante il trattamento e per i maschi almeno 4 mesi dopo e per le femmine almeno 3 mesi dopo.
• Test di gravidanza su siero negativo (β-hCG) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio per tutte le donne in età fertile.
• In grado di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato e in grado di rispettare il programma delle visite di studio e altri requisiti del protocollo.
• Basso rischio di sindrome da lisi tumorale (TLS)
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione dei farmaci e per 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente radioterapia nota nella zona della testa e del collo

• Malattie cardiache clinicamente significative o compromissione della funzione cardiaca come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiede trattamento (New York Heart Association ≥ grado 2), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50% della dose determinata mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma o ipertensione arteriosa incontrollata definita dalla pressione arteriosa maggiore di 140/80 mmHg a riposo (media di 3 letture consecutive)
  • Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache clinicamente significative, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione (ad es. sindrome congenita del QT lungo, blocco AV di alto grado\completo).
  • Sindrome coronarica acuta (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico (CABG), per angiografia coronarica, angioplastica e stent), < 3 mesi prima dello screening
  • Intervallo QT regolato secondo Fredericia (QTcF) > 480 msec all'ECG di screening
• Paziente con diabete mellito clinicamente manifesto o diabete mellito documentato indotto da steroidi
• Paziente con anamnesi di un altro tumore maligno nei 2 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
• Paziente che non è guarito al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di una precedente terapia antineoplastica
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia sistemica entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima dell'ingresso nello studio
• Paziente che ha subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale procedura
• Qualsiasi altra condizione che sarebbe, a giudizio dell'investigatore. precludere la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, occlusione intestinale, complicanze socio/psicologiche
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL719 orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Paziente che ha partecipato a un precedente studio terapeutico sperimentale su un farmaco entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori dell'isoenzima CYP3A. Il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento. È consentito il passaggio a un farmaco diverso prima dell'inizio del trattamento; (Fare riferimento all'Appendice 2).
• Sierologia positiva nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di BYL719
• Il paziente ha una nota ipersensibilità al cetuximab o a qualsiasi altro anticorpo monoclonale
• Il paziente ha una storia nota di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• Donne incinte che allattano (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL)

• Donne Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

  UN. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale b. Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 16 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio. La contraccezione altamente efficace è definita come: i. Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].

ii. Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up iii. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). [Per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente] iv. Utilizzare una combinazione dei seguenti elementi (entrambi a+b):

1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
3. Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti in quanto BYL719 può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa.

• I pazienti con carcinoma nasofaringeo non sono ammissibili.