Cetuximab + BYL719 + IMRT (radioterapia de intensidad modulada) en el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello en estadio III/IVB (HNSCC)

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello local y/o regionalmente avanzado (M0) (AJCC Etapa III-IVB), confirmado citológica o patológicamente por el Departamento de Patología del MSKCC, para el cual se planea radioterapia con intención curativa.
• Edad ≥ 18 años
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 1

• Función adecuada del órgano y parámetros de laboratorio definidos por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5X ULN (límite superior de lo normal)
  • bilirrubina ≤ 1,5X LSN
  • creatinina ≤ 1,5X LSN
  • Glucosa en ayunas < 140 mg/dL
• Los hombres y las mujeres en edad fértil deben estar dispuestos a dar su consentimiento para usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y para los hombres al menos 4 meses después y para las mujeres al menos 3 meses después.
• Prueba de embarazo en suero (β-hCG) negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio para todas las mujeres en edad fértil.
• Capaz de comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Bajo riesgo de síndrome de lisis tumoral (TLS)
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman los medicamentos y durante 16 semanas después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Cualquier radioterapia conocida anterior en el área de la cabeza y el cuello.

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que requiere tratamiento (New York Heart Association ≥ grado 2), Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 50 % de la dosis determinada por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma, o hipertensión arterial no controlada definida por la presión arterial mayor de 140/80 mmHg en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas)
  • Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación auricular y/o anomalía de la conducción (p. síndrome de QT largo congénito, alto grado\bloqueo AV completo).
  • Síndrome coronario agudo (incluido infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), para angiografía coronaria, angioplastia y colocación de stent), < 3 meses antes de la selección
  • Intervalo QT ajustado según Fredericia (QTcF) > 480 mseg en EKG de cribado
• Paciente con diabetes mellitus clínicamente manifiesta o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada
• Paciente con antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto por carcinoma de células basales curado de la piel o carcinoma in situ extirpado del cuello uterino
• Paciente que no se ha recuperado al grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica anterior
• Paciente que haya recibido terapia sistémica dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes del ingreso al estudio
• Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Cualquier otra condición que lo fuera, a juicio del investigador. impedir la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, p. infección/inflamación, obstrucción intestinal, complicaciones sociales/psicológicas
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Paciente que ha participado en un estudio previo de fármacos en investigación terapéutica dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis o de otra manera. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
• El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son fuertes inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A. El paciente debe haber suspendido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber suspendido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes del inicio del tratamiento; (Consulte el Apéndice 2).
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de BYL719
• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cetuximab o cualquier otro anticuerpo monoclonal
• El paciente tiene un historial conocido de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• Mujeres embarazadas lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mIU/mL)

• Mujeres Paciente que no aplica métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

  a. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante las 16 semanas posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período, pero se les puede recomendar que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal. b. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante al menos 16 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como: i. Abstinencia total: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].

ii. Esterilización femenina: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento iii. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). [Para los sujetos femeninos del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente] iv. Use una combinación de lo siguiente (ambos a+b):

1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.
3. Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado e implantado) no están permitidos ya que BYL719 puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas.

• Los pacientes con carcinoma nasofaríngeo no son elegibles.