AMG 208 tumörmikromiljö vid metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata.
2. Förekomst av metastaserande sjukdom i benet.
3. Patienterna måste ha en kastratnivå av testosteron (</= 50 ng/dL) vid screeningbesöket, medicinskt eller kirurgiskt inducerat. För patienter som är medicinskt kastrerade måste gonadotropinfrisättande hormonantagonist eller analog fortsätta att upprätthålla testikulär suppression.
4. Bevis på progressiv sjukdom före inskrivning baserat på MINST ett av följande kriterier: a) Stigande PSA: PSA-progression definierad av minst två stigande PSA-nivåer med ett intervall på >/= 1 vecka mellan varje bestämning. PSA-värdet vid screeningbesöket bör vara >/= 2 ng/ml; b) Icke-mätbar (evaluerbar) sjukdom: 2 (två) eller fler nya metastaserande benskador genom radionuklidbensskanning eller vanliga benfilmer (röntgenstrålar); c) Mätbar sjukdom (RECIST 1.1) genom transaxiell avbildning: patienter måste visa tecken på ny eller progressiv sjukdom på CT- eller MRI-skanningar.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2.
6. För patienter som fick kombinerad androgenblockad (en GnRH-antagonist, analog eller orkiektomi i kombination med kontinuerlig antiandrogen som inte inkluderar enzalutamid), måste sjukdomsprogressionen ha fastställts efter avbrott av antiandrogen enligt definitionen nedan: a) För patienter som får flutamid: minst en av PSA-värden måste erhållas 4 veckor eller mer efter utsättning av flutamid.; b) För patienter som får bicalutamid eller nilutamid: minst ett av PSA-värdena måste erhållas 6 veckor eller mer efter utsättning av antiandrogen. Hos patienter som inte svarade på kombinerad androgenblockad eller som visade en minskning av PSA under 3 månader eller mindre efter att ett antiandrogen administrerats som en andra linjens eller senare intervention, förväntas inget abstinenssvar och därför kommer sjukdomsprogression att ske. bestäms förutsatt att minst ett stigande PSA-värde erhålls 2 veckor eller mer efter utsättning av antiandrogen.
7. Patienter som fått någon annan hormonbehandling, inklusive megestrolacetat, finasterid, ketokonazol, abirateron, enzalutamid, dietylstilbestrol eller andra systemiska kortikosteroider, måste ha avbrutit detta läkemedel i minst 2 veckor före inskrivningen. Progressiv sjukdom måste dokumenteras efter avslutad sådan behandling. Lågdos underhållssteroider (prednison </=10 mg/d eller hydrokortison </= 30 mg/d ekvivalenter) är tillåtna.
8. Inte mer än två tidigare cytotoxiska kemoterapier för metastaserad prostatacancer.
9. I förhållande till dag 1 besök, minst 3 veckor efter strålbehandling (2 veckor om en fraktion), minst 4 veckor efter större operation eller utredningsbehandling och minst 8 veckor sedan radioisotopbehandling.
10. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare terapi eller kirurgiskt ingrepp till grad </=1 vid baslinjen.
11. Adekvat organfunktion enligt definitionen: serumaspartattransaminas (AST) och serumalanintransaminas (ALT) </= 3 x övre normalgräns (ULN) om ingen metastaserande leverinblandning, eller </= 5 om leverpåverkan; totalt serumbilirubin </= 1,5 x ULN; absolut neutrofilantal (ANC) >/= 1500/ul; trombocyter >/= 100 000/ul; hemoglobin >/= 9,0 g/dL; serumalbumin >/=3,0 g/dL; serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller beräknat kreatininclearance >/=60 ml/min; PT (eller INR) eller PTT </=1,5 x ULN. Försökspersonen kanske inte har fått några tillväxtfaktorer eller blodtransfusioner inom 7 dagar efter de hematologiska laboratorievärdena som erhölls vid screeningbesöket.
12. Kunna svälja studieläkemedlet och uppfylla studiekraven.
13. Gå med på att använda en preventivmetod med dubbla barriärer, vilket innebär användning av kondom i kombination med något av följande: preventivsvamp, diafragma eller livmoderhalsring med spermiedödande gel eller skum, om du har sex med en fertil kvinna potential under studiens längd och i minst en månad efter att AMG 208 har avbrutits.
14. Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som anger att patienten (eller juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen före registreringen.

Exklusions kriterier:

1. Småcellig eller annan variant av histologi.
2. Hjärnmetastaser eller aktiv epidural sjukdom. Patienter med behandlad epidural sjukdom är berättigade om de är stabila i minst 4 veckor.
3. Diagnos av andra maligniteter under de senaste 2 åren, förutom basalcellscancer, skivepitelcancer eller in situ-karcinom som har behandlats adekvat utan tecken på återkommande sjukdom under 12 månader.
4. Överhängande komplikation från benmetastaser (fraktur och/eller sladdkompression). Eventuell benfraktur måste läkas.
5. Förekomst av akut urinvägsobstruktion.
6. Tidigare anti-c-Met eller c-Met/VEGR-2-hämmare.
7. Patienter på stabila doser av bisfosfonater eller denosumab som visar efterföljande tumörprogression kan fortsätta med denna behandling; dock får patienter inte påbörja bisfosfonatbehandlingen minst fyra veckor före eller under studien.
8. Pågående behandling med terapeutiska doser (med terapeutiska INR-nivåer) av kumarinderivat eller orala anti-vitamin K-medel. Terapeutiska doser av lågmolekylära hepariner är tillåtna.
9. Samtidig eller tidigare (inom 14 dagar efter studiedag 1) användning av starka CYP3A4-hämmare (inklusive, men inte begränsat till, ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, voriconazol).
10. Samtidigt eller tidigare (inom 7 dagar efter studiedag 1) grapefruktprodukter och andra livsmedel som är kända för att hämma CYP3A4.
11. Samtidig eller tidigare (inom 28 dagar efter studiedag 1) användning av starka CYP3A4-inducerare (inklusive, men inte begränsat till, dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital). Försökspersoner ska inte ta johannesört.
12. Samtidig eller tidigare (inom 28 dagar efter studiedag 1) användning av starkt P-glykoprotein och bröstcancerreceptorproteinhämmare (inklusive, men inte begränsat till elacridar och valspodar).
13. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive: a) Myokardinfarkt inom 6 månader efter screeningbesök; b) Okontrollerad angina inom 3 månader efter screeningbesök; c) Aktuell eller tidigare historia av kronisk hjärtsvikt NYHA klass III eller IV eller anamnes på behandling med antracyklin eller antracenedion (mitoxantron), såvida inte ett screeningekokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA) utfört inom tre månader resulterar i en vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) som är >/= 50%; d) Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikulär fibrillering, torsade de pointes), grad >/= 2 hjärtrytmrubbningar, förmaksflimmer av vilken grad som helst eller QTcF-intervall > 470 msek på screeningen (EKG-kardiogram); e) Historik av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats;
14. (Fortsättning från Exclusion #13) f) Hypertoni som inte kan kontrolleras med mediciner (> 140 mmHg systolisk ELLER > 90 diastolisk trots optimal medicinsk behandling).
15. Anfallsstörning som inte kontrolleras med vanlig medicinsk behandling, eller cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader efter screeningbesöket.
16. Patienter får inte ha klinisk historia av koagulopati eller blödningsdiates, eller arteriell eller venös trombos inom 1 år efter screeningbesöket.
17. Gastrointestinala abnormiteter såsom oförmåga att ta oral medicin; krav på intravenös näring; tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen inklusive total gastrisk resektion; behandling för aktiv magsår under de senaste 6 månaderna; aktiv gastrointestinal blödning som påvisats av hematemesis, hematochezi eller melena under de senaste 3 månaderna utan tecken på upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi; malabsorptionssyndrom.
18. Annat allvarligt akut eller kroniskt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens bedömning skulle medföra överrisker i samband med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller som enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i rättegången.
19. Nuvarande behandling på en annan terapeutisk klinisk prövning.
20. Patienter med känd HIV eller aktiv HBV- eller HCV-infektion
21. Samtidiga läkemedel som förlänger QTc (t.ex. levofloxacin, difenhydramin, flukonazol) (Bilaga F)