AMG 208 Microenvironnement tumoral dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement.
2. Présence d'une maladie métastatique à l'os.
3. Les patients doivent avoir un taux de castration de testostérone (<= 50 ng/dL) lors de la visite de dépistage, induit médicalement ou chirurgicalement. Chez les patients castrés médicalement, l'antagoniste ou l'analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines doit continuer à maintenir la suppression testiculaire.
4. Preuve d'une maladie progressive avant l'inscription sur la base d'AU MOINS l'un des critères suivants : a) PSA croissant : progression du PSA définie par un minimum de deux taux de PSA croissants avec un intervalle >/= 1 semaine entre chaque détermination. La valeur de PSA lors de la visite de dépistage doit être >/= 2 ng/mL ; b) Maladie non mesurable (évaluable): 2 (deux) nouvelles lésions osseuses métastatiques ou plus par scintigraphie osseuse radionucléide ou films osseux simples (rayons X); c) Maladie mesurable (RECIST 1.1) par imagerie transaxiale : les patients doivent montrer des signes d'une maladie nouvelle ou évolutive à la tomodensitométrie ou à l'IRM.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Pour les patients ayant reçu un blocage androgénique combiné (un antagoniste de la GnRH, un analogue ou une orchidectomie en association avec un antiandrogène continu n'incluant pas l'enzalutamide), la progression de la maladie doit avoir été déterminée après l'arrêt de l'antiandrogène tel que défini ci-dessous : a) Pour les patients recevant du flutamide : au moins un des Les valeurs de PSA doivent être obtenues 4 semaines ou plus après l'arrêt du flutamide ; b) Pour les patients recevant du bicalutamide ou du nilutamide : au moins une des valeurs de PSA doit être obtenue 6 semaines ou plus après l'arrêt des antiandrogènes ; Cependant, chez les patients qui n'ont pas répondu au blocage combiné des androgènes ou qui ont montré une baisse du PSA pendant 3 mois ou moins après l'administration d'un anti-androgène comme intervention de deuxième intention ou ultérieure, aucune réponse de sevrage ne sera attendue et, par conséquent, la progression de la maladie sera déterminé à condition qu'au moins une valeur de PSA en hausse soit obtenue 2 semaines ou plus après l'arrêt des antiandrogènes.
7. Les patients qui ont reçu tout autre traitement hormonal, y compris l'acétate de mégestrol, le finastéride, le kétoconazole, l'abiratérone, l'enzalutamide, le diéthylstilbestrol ou tout autre corticostéroïde systémique, doivent avoir arrêté cet agent pendant au moins 2 semaines avant l'inscription. La progression de la maladie doit être documentée après l'arrêt d'un tel traitement. Les stéroïdes d'entretien à faible dose (équivalents prednisone </=10 mg/j ou hydrocortisone </= 30 mg/j) sont autorisés.
8. Pas plus de deux chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour le cancer de la prostate métastatique.
9. Par rapport à la visite du jour 1, au moins 3 semaines depuis la radiothérapie (2 semaines si fraction unique), au moins 4 semaines depuis une intervention chirurgicale majeure ou un traitement expérimental et au moins 8 semaines depuis la radiothérapie.
10. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement ou d'une intervention chirurgicale antérieurs au grade </= 1 au départ.
11. Fonction organique adéquate telle que définie : aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques </= 3 x limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence d'atteinte hépatique métastatique, ou </= 5 en cas d'atteinte hépatique ; bilirubine sérique totale </= 1,5 x LSN ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1500/uL ; plaquettes >/= 100 000/uL ; hémoglobine >/= 9,0 g/dL ; albumine sérique >/= 3,0 g/dL ; créatinine sérique < 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée >/= 60 ml/min ; PT (ou INR) ou PTT </=1,5 x LSN. Le sujet peut ne pas avoir reçu de facteurs de croissance ou de transfusions sanguines dans les 7 jours suivant les valeurs de laboratoire hématologiques obtenues lors de la visite de dépistage.
12. Capable d'avaler le médicament à l'étude et de se conformer aux exigences de l'étude.
13. Accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière, qui implique l'utilisation d'un préservatif en combinaison avec l'un des éléments suivants : éponge contraceptive, diaphragme ou anneau cervical avec gel ou mousse spermicide, en cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer potentiel pendant la durée de l'étude et pendant au moins un mois après l'arrêt de l'AMG 208.
14. Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant son inscription.

Critère d'exclusion:

1. Histologie à petites cellules ou autre variante.
2. Métastases cérébrales ou épidurale active. Les patients atteints d'une maladie épidurale traitée sont éligibles s'ils sont stables depuis au moins 4 semaines.
3. Diagnostic de toute deuxième tumeur maligne au cours des 2 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire, du cancer épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ qui a été traité de manière adéquate sans signe de maladie récurrente pendant 12 mois.
4. Complication imminente d'une métastase osseuse (fracture et/ou compression du cordon). Toute fracture osseuse doit être guérie.
5. Présence d'obstruction urinaire aiguë.
6. Antécédent anti-c-Met ou inhibiteur de c-Met/VEGR-2.
7. Les patients recevant des doses stables de bisphosphonates ou de dénosumab et présentant une progression tumorale ultérieure peuvent poursuivre ce traitement ; cependant, les patients ne sont pas autorisés à initier un traitement par bisphosphonates au moins 4 semaines avant ou pendant l'étude.
8. Traitement en cours avec des doses thérapeutiques (avec des niveaux d'INR thérapeutiques) de dérivés coumariniques ou d'agents anti-vitamine K oraux. Les doses thérapeutiques d'héparines de bas poids moléculaire sont autorisées.
9. Utilisation simultanée ou antérieure (dans les 14 jours suivant le premier jour de l'étude) d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, l'indinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le voriconazole).
10. Concurrents ou antérieurs (dans les 7 jours suivant le jour 1 de l'étude) produits à base de pamplemousse et autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4.
11. Utilisation simultanée ou antérieure (dans les 28 jours suivant le premier jour de l'étude) d'inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital). Les sujets ne doivent pas prendre de millepertuis.
12. Utilisation simultanée ou antérieure (dans les 28 jours suivant le premier jour de l'étude) d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P et de la protéine du récepteur du cancer du sein (y compris, mais sans s'y limiter, l'elacridar et le valspodar).
13. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris : a) Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la visite de dépistage ; b) Angor non contrôlé dans les 3 mois suivant la visite de dépistage ; c) Antécédents actuels ou antérieurs d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la NYHA ou antécédents de traitement par anthracycline ou anthracènedione (mitoxantrone), à ​​moins qu'un échocardiogramme de dépistage ou un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) effectué dans les trois mois n'entraîne une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) qui est >/= 50 % ; d) Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes), troubles du rythme cardiaque de grade >/= 2, fibrillation auriculaire de tout grade ou intervalle QTcF > 470 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage ; e) Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième degré ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place ;
14. (Suite de l'exclusion #13) f) Hypertension qui ne peut être contrôlée par des médicaments (> 140 mmHg systolique OU > 90 diastolique malgré un traitement médical optimal).
15. Trouble convulsif non maîtrisé par un traitement médical standard, ou accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois suivant la visite de dépistage.
16. Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents cliniques de coagulopathie ou de diathèse hémorragique, ou de thrombose artérielle ou veineuse dans l'année suivant la visite de dépistage.
17. Anomalies gastro-intestinales telles que l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale ; nécessité d'une alimentation intraveineuse ; procédures chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris la résection gastrique totale ; traitement de l'ulcère peptique actif au cours des 6 derniers mois ; saignement gastro-intestinal actif mis en évidence par une hématémèse, une hématochézie ou un méléna au cours des 3 derniers mois sans preuve de résolution documentée par endoscopie ou coloscopie ; syndromes de malabsorption.
18. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire qui conférerait, de l'avis de l'investigateur, un excès de risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration des médicaments à l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans le procès.
19. Traitement en cours sur un autre essai clinique thérapeutique.
20. Patients infectés par le VIH ou infectés par le VHB ou le VHC
21. Médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QTc (par ex. lévofloxacine, diphenhydramine, fluconazole) (annexe F)