AMG 208 Microambiente tumoral en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC)

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente.
2. Presencia de enfermedad metastásica al hueso.
3. Los pacientes deben tener un nivel de castración de testosterona (</= 50 ng/dL) en la visita de selección, médica o quirúrgicamente inducida. Para los pacientes castrados médicamente, el antagonista o análogo de la hormona liberadora de gonadotropina debe continuar manteniendo la supresión testicular.
4. Evidencia de enfermedad progresiva antes de la inscripción basada en AL MENOS uno de los siguientes criterios: a) PSA en aumento: Progresión del PSA definida por un mínimo de dos niveles de PSA en aumento con un intervalo de >/= 1 semana entre cada determinación. El valor de PSA en la visita de Selección debe ser >/= 2 ng/mL; b) Enfermedad no medible (evaluable): 2 (dos) o más lesiones óseas metastásicas nuevas mediante gammagrafía ósea con radionúclidos o radiografías simples de hueso; c) Enfermedad medible (RECIST 1.1) por imagen transaxial: los pacientes deben mostrar evidencia de enfermedad nueva o progresiva en tomografías computarizadas o resonancias magnéticas.
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
6. Para los pacientes que recibieron bloqueo androgénico combinado (un antagonista de la GnRH, un análogo u orquiectomía en combinación con un antiandrógeno continuo sin incluir enzalutamida), se debe haber determinado la progresión de la enfermedad después de la interrupción del antiandrógeno como se define a continuación: a) Para pacientes que reciben flutamida: al menos uno de los Los valores de PSA deben obtenerse 4 semanas o más después de la suspensión de la flutamida; b) Para pacientes que reciben bicalutamida o nilutamida: al menos uno de los valores de PSA debe obtenerse 6 semanas o más después de la suspensión del antiandrógeno; Sin embargo, en pacientes que no respondieron al bloqueo androgénico combinado o que mostraron una disminución en el PSA durante 3 meses o menos después de que se administró un antiandrógeno como intervención de segunda línea o posterior, no se esperará una respuesta de abstinencia y, por lo tanto, la progresión de la enfermedad será limitada. determinado siempre que se obtenga al menos un valor de PSA en aumento 2 semanas o más después de la interrupción del antiandrógeno.
7. Los pacientes que recibieron cualquier otra terapia hormonal, incluidos acetato de megestrol, finasterida, ketoconazol, abiraterona, enzalutamida, dietilestilbestrol o cualquier corticosteroide sistémico, deben haber interrumpido dicho agente durante al menos 2 semanas antes de la inscripción. La enfermedad progresiva debe documentarse después de la interrupción de dicha terapia. Se permiten dosis bajas de esteroides de mantenimiento (prednisona </=10 mg/d o hidrocortisona </= 30 mg/d equivalentes).
8. No más de dos quimioterapias citotóxicas previas para el cáncer de próstata metastásico.
9. En relación con la visita del día 1, al menos 3 semanas desde la radioterapia (2 semanas si es una fracción), al menos 4 semanas desde la cirugía mayor o la terapia de investigación y al menos 8 semanas desde la terapia con radioisótopos.
10. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia previa o procedimiento quirúrgico a Grado </=1 al inicio del estudio.
11. Función orgánica adecuada según se define: aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT) </= 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) si no hay compromiso hepático metastásico, o </= 5 si hay compromiso hepático; bilirrubina sérica total </= 1,5 x LSN; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1500/uL; plaquetas >/= 100.000/ul; hemoglobina >/= 9,0 g/dL; albúmina sérica >/= 3,0 g/dL; creatinina sérica < 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado >/= 60 ml/min; PT (o INR) o PTT </=1,5 x ULN. Es posible que el sujeto no haya recibido factores de crecimiento o transfusiones de sangre dentro de los 7 días posteriores a los valores de laboratorio hematológicos obtenidos en la visita de selección.
12. Capaz de tragar el fármaco del estudio y cumplir con los requisitos del estudio.
13. Acepte usar un método anticonceptivo de doble barrera, que implica el uso de un condón en combinación con uno de los siguientes: esponja anticonceptiva, diafragma o anillo cervical con gel o espuma espermicida, si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil potencial durante la duración del estudio y durante al menos un mes después de la suspensión de AMG 208.
14. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indica que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Histología de células pequeñas u otra variante.
2. Metástasis cerebrales o enfermedad epidural activa. Los pacientes con enfermedad epidural tratada son elegibles si están estables durante al menos 4 semanas.
3. Diagnóstico de cualquier segundo cáncer en los últimos 2 años, excepto carcinoma de células basales, cáncer de piel de células escamosas o carcinoma in situ que haya sido tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad recurrente durante 12 meses.
4. Complicación inminente por metástasis ósea (fractura y/o compresión del cordón). Cualquier fractura ósea debe ser curada.
5. Presencia de obstrucción urinaria aguda.
6. Anti-c-Met previo o inhibidor de c-Met/VEGR-2.
7. Los pacientes que reciben dosis estables de bisfosfonatos o denosumab que muestran una progresión posterior del tumor pueden continuar con esta terapia; sin embargo, los pacientes no pueden iniciar la terapia con bisfosfonatos en al menos 4 semanas antes o durante el estudio.
8. Tratamiento en curso con dosis terapéuticas (con niveles de INR terapéuticos) de derivados de la cumarina o agentes orales antivitamina K. Se permiten dosis terapéuticas de heparinas de bajo peso molecular.
9. Uso concurrente o anterior (dentro de los 14 días del día 1 del estudio) de inhibidores potentes de CYP3A4 (incluidos, entre otros, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol).
10. Simultáneos o previos (dentro de los 7 días del día 1 del estudio) productos de toronja y otros alimentos que se sabe que inhiben CYP3A4.
11. Uso concurrente o anterior (dentro de los 28 días del día 1 del estudio) de inductores potentes de CYP3A4 (incluidos, entre otros, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital). Los sujetos no deben tomar la hierba de San Juan.
12. Uso concurrente o previo (dentro de los 28 días del día 1 del estudio) de inhibidores potentes de la glicoproteína P y de la proteína receptora del cáncer de mama (incluidos, entre otros, elacridar y valspodar).
13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye: a) Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección; b) angina no controlada dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección; c) Antecedentes actuales o pasados ​​de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA o antecedentes de tratamiento con antraciclinas o antracenodionas (mitoxantrona), a menos que un ecocardiograma de detección o una exploración de adquisición multigated (MUGA) realizada dentro de los tres meses den como resultado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) que es >/= 50%; d) Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsade de pointes), arritmias cardíacas de grado >/= 2, fibrilación auricular de cualquier grado o intervalo QTcF > 470 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección; e) Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente;
14. (Continuación de la exclusión n.º 13) f) Hipertensión que no se puede controlar con medicamentos (> 140 mmHg sistólica O > 90 diastólica a pesar de la terapia médica óptima).
15. Trastorno convulsivo no controlado con tratamiento médico estándar, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la visita de selección.
16. Los pacientes no deben tener antecedentes clínicos de coagulopatía o diátesis hemorrágica, o trombosis arterial o venosa dentro de 1 año de la visita de selección.
17. Anomalías gastrointestinales como incapacidad para tomar medicamentos orales; requerimiento de alimentación intravenosa; procedimientos quirúrgicos previos que afectaron la absorción, incluida la resección gástrica total; tratamiento para la enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses; sangrado gastrointestinal activo evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia; síndromes de malabsorción.
18. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que impartiría, a juicio del investigador, un exceso de riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de fármacos del estudio, o que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para entrada en el juicio.
19. Tratamiento actual en otro ensayo clínico terapéutico.
20. Pacientes con VIH conocido o infección activa por VHB o VHC
21. Medicamentos concurrentes que prolongan el intervalo QTc (p. levofloxacina, difenhidramina, fluconazol) (Apéndice F)