AMG 208 Tumor Micro-omgeving bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat.
2. Aanwezigheid van uitgezaaide ziekte tot op het bot.
3. Patiënten moeten een castratieniveau van testosteron (</= 50 ng/dL) hebben bij het screeningsbezoek, medisch of chirurgisch geïnduceerd. Voor patiënten die medisch gecastreerd zijn, moet de gonadotropine-releasing hormoonantagonist of analoog de testiculaire onderdrukking blijven behouden.
4. Bewijs van progressieve ziekte voorafgaand aan inschrijving op basis van TEN MINSTE een van de volgende criteria: a) Stijgende PSA: PSA-progressie gedefinieerd door minimaal twee stijgende PSA-waarden met een interval van >/= 1 week tussen elke bepaling. De PSA-waarde bij het screeningsbezoek moet >/= 2 ng/ml zijn; b) Niet-meetbare (evalueerbare) ziekte: 2 (twee) of meer nieuwe metastatische botlaesies door radionuclide-botscan of gewone botfilms (röntgenfoto's); c) Meetbare ziekte (RECIST 1.1) door middel van transaxiale beeldvorming: patiënten moeten op CT- of MRI-scans tekenen van nieuwe of progressieve ziekte tonen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2.
6. Bij patiënten die een gecombineerde androgeenblokkade kregen (een GnRH-antagonist, analoog of orchidectomie in combinatie met continu antiandrogeen exclusief enzalutamide), moet de ziekteprogressie zijn bepaald na stopzetting van antiandrogeen zoals hieronder gedefinieerd: a) Voor patiënten die flutamide krijgen: ten minste één van de PSA-waarden moeten 4 weken of langer na stopzetting van flutamide worden verkregen; b) Voor patiënten die bicalutamide of nilutamide krijgen: ten minste één van de PSA-waarden moet 6 weken of langer na stopzetting van antiandrogeen worden verkregen; Echter, bij patiënten die niet reageerden op gecombineerde androgeenblokkade of die een afname van PSA vertoonden gedurende 3 maanden of minder nadat een antiandrogeen was toegediend als tweedelijns- of latere interventie, wordt geen ontwenningsreactie verwacht en daarom zal ziekteprogressie optreden. bepaald op voorwaarde dat ten minste één stijgende PSA-waarde wordt verkregen 2 weken of langer na stopzetting van antiandrogeen.
7. Patiënten die een andere hormonale therapie kregen, waaronder megestrolacetaat, finasteride, ketoconazol, abirateron, enzalutamide, diethylstilbestrol of systemische corticosteroïden, moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving met dit middel zijn gestopt. Progressieve ziekte moet worden gedocumenteerd na stopzetting van een dergelijke therapie. Lage dosis onderhoudssteroïden (prednison </=10 mg/d of hydrocortison </= 30 mg/d equivalenten) zijn toegestaan.
8. Niet meer dan twee eerdere cytotoxische chemokuren voor gemetastaseerde prostaatkanker.
9. Ten opzichte van het bezoek op dag 1, ten minste 3 weken sinds de bestralingstherapie (2 weken bij een enkelvoudige fractie), ten minste 4 weken na een grote operatie of onderzoekstherapie en ten minste 8 weken sinds de radio-isotopentherapie.
10. Verdwijning van alle acute toxische effecten van eerdere therapie of chirurgische ingreep tot Graad </=1 bij baseline.
11. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd: serumaspartaattransaminase (AST) en serumalaninetransaminase (ALT) </= 3 x bovengrens van normaal (ULN) als er geen metastatische leverbetrokkenheid is, of </= 5 als leverbetrokkenheid; totaal serumbilirubine </= 1,5 x ULN; absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1500/uL; bloedplaatjes >/= 100.000/uL; hemoglobine >/= 9,0 g/dl; serumalbumine >/=3,0 g/dL; serumcreatinine < 2,0 mg/dL of berekende creatinineklaring >/=60 ml/min; PT (of INR) of PTT </=1,5 x ULN. Het is mogelijk dat de proefpersoon geen groeifactoren of bloedtransfusies heeft gekregen binnen 7 dagen na de hematologische laboratoriumwaarden verkregen tijdens het screeningsbezoek.
12. In staat om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en te voldoen aan de studievereisten.
13. Ga akkoord met het gebruik van een anticonceptiemethode met dubbele barrière, waarbij een condoom wordt gebruikt in combinatie met een van de volgende: anticonceptiespons, diafragma of cervicale ring met zaaddodende gel of schuim, als u seks hebt met een vrouw in de vruchtbare leeftijd potentieel tijdens de duur van het onderzoek en gedurende ten minste één maand nadat AMG 208 is stopgezet.
14. Ondertekend en gedateerd document met geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) voorafgaand aan de inschrijving op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Kleincellige of andere variante histologie.
2. Hersenmetastasen of actieve epidurale ziekte. Patiënten met behandelde epidurale ziekte komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn.
3. Diagnose van een tweede maligniteit in de afgelopen 2 jaar, behalve basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of in situ carcinoom dat adequaat is behandeld zonder tekenen van recidiverende ziekte gedurende 12 maanden.
4. Dreigende complicatie door botmetastase (breuk en/of compressie van het koord). Elke botbreuk moet worden genezen.
5. Aanwezigheid van acute urinewegobstructie.
6. Eerdere anti-c-Met of c-Met/VEGR-2-remmer.
7. Patiënten die een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab krijgen en vervolgens tumorprogressie vertonen, kunnen deze therapie voortzetten; het is patiënten echter niet toegestaan ​​bisfosfonaattherapie te starten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan of tijdens het onderzoek.
8. Doorlopende behandeling met therapeutische doses (met therapeutische INR-waarden) van coumarinederivaten of orale anti-vitamine K-middelen. Therapeutische doses laagmoleculaire heparines zijn toegestaan.
9. Gelijktijdig of eerder (binnen 14 dagen na onderzoeksdag 1) gebruik van sterke CYP3A4-remmers (waaronder, maar niet beperkt tot, ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol).
10. Gelijktijdige of eerdere (binnen 7 dagen na studiedag 1) grapefruitproducten en andere voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze CYP3A4 remmen.
11. Gelijktijdig of eerder (binnen 28 dagen na studiedag 1) gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (inclusief, maar niet beperkt tot, dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital). Proefpersonen mogen geen sint-janskruid gebruiken.
12. Gelijktijdig of eerder (binnen 28 dagen na onderzoeksdag 1) gebruik van sterke P-glycoproteïne en borstkankerreceptoreiwitremmers (inclusief maar niet beperkt tot elacridar en valspodar).
13. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder: a) Myocardinfarct binnen 6 maanden na het screeningsbezoek; b) Ongecontroleerde angina pectoris binnen 3 maanden na het screeningsbezoek; c) Huidige of vroegere voorgeschiedenis van congestief hartfalen NYHA klasse III of IV of voorgeschiedenis van behandeling met anthracycline of anthracenedion (mitoxantron), tenzij een screeningsechocardiogram of multi-gated acquisitiescan (MUGA) uitgevoerd binnen drie maanden resulteert in een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) dat is >/= 50%; d) Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsade de pointes), graad >/= 2 hartritmestoornissen, atriumfibrilleren van elke graad, of QTcF-interval > 470 msec op het screening-elektrocardiogram (ECG); e) Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker;
14. (Vervolg van uitsluiting #13) f) Hypertensie die niet onder controle kan worden gebracht met medicijnen (> 140 mmHg systolisch OF > 90 mmHg diastolisch ondanks optimale medische therapie).
15. Convulsies die niet onder controle zijn met standaard medische therapie, of cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden na het screeningsbezoek.
16. Patiënten mogen binnen 1 jaar na het screeningsbezoek geen klinische voorgeschiedenis hebben van coagulopathie of bloedingsdiathese, of arteriële of veneuze trombose.
17. Gastro-intestinale afwijkingen zoals het onvermogen om orale medicatie in te nemen; vereiste voor intraveneuze voeding; eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale maagresectie; behandeling van een actieve maagzweer in de afgelopen 6 maanden; actieve gastro-intestinale bloeding zoals blijkt uit hematemese, hematochezia of melena in de afgelopen 3 maanden zonder bewijs van herstel gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie; malabsorptiesyndromen.
18. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, een verhoogd risico zou opleveren in verband met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor binnenkomst in het proces.
19. Huidige behandeling op een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
20. Patiënten met bekend hiv of een actieve HBV- of HCV-infectie
21. Gelijktijdige medicatie die QTc verlengt (bijv. levofloxacine, difenhydramine, fluconazol) (bijlage F)