Микроокружение опухоли AMG 208 при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ)

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы.
2. Наличие метастазов в кости.
3. У пациентов должен быть кастрированный уровень тестостерона (</= 50 нг/дл) во время скринингового визита, вызванный медикаментозно или хирургическим путем. Для пациентов, кастрированных по медицинским показаниям, антагонисты или аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона должны продолжать поддерживать супрессию яичек.
4. Доказательства прогрессирования заболевания до включения в исследование на основании ПО КРАЙНЕЙ МЕРЕ одного из следующих критериев: a) Повышение уровня ПСА: прогрессирование уровня ПСА определяется как минимум двумя повышениями уровня ПСА с интервалом >/= 1 неделя между каждым определением. Значение ПСА при скрининговом посещении должно быть >/= 2 нг/мл; б) Не поддающееся измерению (оценке) заболевание: 2 (два) или более новых метастатических поражения костей при радионуклидном сканировании костей или обычных снимках костей (рентгеновских снимках); c) Поддающееся измерению заболевание (RECIST 1.1) с помощью трансаксиальной визуализации: пациенты должны показать признаки нового или прогрессирующего заболевания на КТ или МРТ.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
6. У пациентов, получавших комбинированную блокаду андрогенов (антагонист ГнРГ, аналог или орхиэктомия в сочетании с непрерывным приемом антиандрогенов, не включая энзалутамид), прогрессирование заболевания должно быть определено после отмены антиандрогенов, как определено ниже: Значения ПСА должны быть получены через 4 недели или более после прекращения приема флутамида.; б) для пациентов, получающих бикалутамид или нилутамид: по крайней мере одно из значений ПСА должно быть получено через 6 недель или более после отмены антиандрогенов; Однако у пациентов, которые не ответили на комбинированную блокаду андрогенов или у которых наблюдалось снижение уровня ПСА в течение 3 месяцев или менее после введения антиандрогенов в качестве вмешательства второй линии или позже, не ожидается реакции отмены, и поэтому прогрессирование заболевания будет определяется при условии, что по крайней мере одно повышение уровня ПСА достигается через 2 недели или более после прекращения приема антиандрогенов.
7. Пациенты, которые получали какую-либо другую гормональную терапию, включая мегестрола ацетат, финастерид, кетоконазол, абиратерон, энзалутамид, диэтилстильбэстрол или любые системные кортикостероиды, должны были прекратить прием таких препаратов не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Прогрессирование заболевания должно быть задокументировано после прекращения такой терапии. Разрешены низкие дозы поддерживающих стероидов (преднизолон </=10 мг/день или гидрокортизон </= 30 мг/день эквиваленты).
8. Не более двух предшествующих цитотоксических химиотерапий по поводу метастатического рака предстательной железы.
9. Относительно визита в день 1, не менее 3 недель после лучевой терапии (2 недели при однократной терапии), не менее 4 недель после серьезной операции или экспериментальной терапии и не менее 8 недель после радиоизотопной терапии.
10. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии или хирургического вмешательства до степени </=1 на исходном уровне.
11. Адекватная функция органов согласно определению: сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и сывороточная аланинтрансаминаза (АЛТ) </= 3 x верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастатического поражения печени, или </= 5, если поражена печень; общий билирубин сыворотки </= 1,5 x ВГН; абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >/= 1500/мкл; тромбоциты >/= 100 000/мкл; гемоглобин >/= 9,0 г/дл; сывороточный альбумин >/=3,0 г/дл; креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл или расчетный клиренс креатинина >/=60 мл/мин; ПВ (или МНО) или АЧТВ </=1,5 x ВГН. Субъект мог не получать какие-либо факторы роста или переливания крови в течение 7 дней после гематологических лабораторных показателей, полученных во время визита для скрининга.
12. Способен проглотить исследуемый препарат и соблюдать требования исследования.
13. Согласитесь использовать метод двойного барьера контрацепции, который включает использование презерватива в сочетании с одним из следующих средств: контрацептивной губкой, диафрагмой или цервикальным кольцом со спермицидным гелем или пеной, если вы занимаетесь сексом с женщиной детородного возраста. потенциал в течение всего исследования и в течение по крайней мере одного месяца после прекращения приема AMG 208.
14. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что пациент (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до включения в исследование.

Критерий исключения:

1. Мелкоклеточный или другой вариант гистологии.
2. Метастазы в головной мозг или активное эпидуральное заболевание. Пациенты с пролеченным эпидуральным заболеванием подходят, если они стабильны в течение не менее 4 недель.
3. Диагноз любого второго злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, за исключением базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака in situ, который адекватно лечился без признаков рецидива заболевания в течение 12 месяцев.
4. Надвигающееся осложнение от метастазов в кости (перелом и/или сдавление спинного мозга). Любой перелом кости должен быть залечен.
5. Наличие острой непроходимости мочевыводящих путей.
6. Предшествующий ингибитор c-Met или c-Met/VEGR-2.
7. Пациенты, получающие стабильные дозы бисфосфонатов или деносумаба, у которых наблюдается последующее прогрессирование опухоли, могут продолжать эту терапию; однако пациентам не разрешается начинать терапию бисфосфонатами как минимум за 4 недели до или во время исследования.
8. Продолжающееся лечение терапевтическими дозами (с терапевтическими уровнями МНО) производных кумарина или пероральными антивитаминными препаратами К. Допускаются терапевтические дозы низкомолекулярных гепаринов.
9. Одновременное или предшествующее (в течение 14 дней с 1-го дня исследования) применение сильных ингибиторов CYP3A4 (включая, помимо прочего, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол).
10. Одновременный или предшествующий (в течение 7 дней после 1-го дня исследования) грейпфрутовый продукт и другие продукты, которые, как известно, ингибируют CYP3A4.
11. Одновременное или предшествующее (в течение 28 дней после 1-го дня исследования) применение сильных индукторов CYP3A4 (включая, помимо прочего, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). Субъекты не должны принимать зверобой.
12. Одновременное или предшествующее (в течение 28 дней после 1-го дня исследования) использование сильных ингибиторов Р-гликопротеина и белка рецептора рака молочной железы (включая, помимо прочего, элакридар и валсподар).
13. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе: а) инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после визита для скрининга; б) неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев после скринингового визита; c) Застойная сердечная недостаточность класса III или IV в анамнезе или в анамнезе, или лечение антрациклином или антрацендионом (митоксантроном) в анамнезе, за исключением случаев, когда скрининговая эхокардиограмма или многоканальное сканирование (MUGA), выполненные в течение трех месяцев, не выявили фракцию выброса левого желудочка. (ФВ ЛЖ), то есть >/= 50%; г) наличие в анамнезе клинически значимых желудочковых аритмий (например, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, torsade de pointes), сердечной аритмии >/= 2 степени, мерцательной аритмии любой степени или интервала QTcF > 470 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ); д) Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора;
14. (Продолжение исключения № 13) f) Артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств (систолическое > 140 мм рт. ст. ИЛИ диастолическое > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию).
15. Судорожное расстройство, не контролируемое стандартной медикаментозной терапией, или нарушение мозгового кровообращения, или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев после визита для скрининга.
16. У пациентов не должно быть в анамнезе коагулопатии или геморрагического диатеза, артериального или венозного тромбоза в течение 1 года после визита для скрининга.
17. Желудочно-кишечные аномалии, такие как неспособность принимать пероральные лекарства; потребность во внутривенном питании; предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая тотальную резекцию желудка; лечение активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев; активное желудочно-кишечное кровотечение, о чем свидетельствуют кровавая рвота, гематохезия или мелена за последние 3 месяца без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией; синдромы мальабсорбции.
18. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут создать повышенный риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемых препаратов, или которые, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для вход в судебное заседание.
19. Текущее лечение в рамках другого терапевтического клинического испытания.
20. Пациенты с известным ВИЧ или активной инфекцией HBV или HCV
21. Одновременно принимаемые препараты, удлиняющие интервал QTc (например, левофлоксацин, дифенгидрамин, флуконазол) (Приложение F)