AMG 208 Tumor mikrokörnyezet metasztatikus kasztrációval szemben ellenálló prosztatarákban (mCRPC)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinóma.
2. Áttétes betegség jelenléte a csontban.
3. A betegek tesztoszteronszintjének kasztrált szintjével (</= 50 ng/dl) kell rendelkeznie a szűrővizsgálaton, akár orvosilag, akár sebészetileg kiváltva. Orvosilag kasztrált betegeknél a gonadotropin-releasing hormon antagonistának vagy analógnak továbbra is fenn kell tartania a herék szuppresszióját.
4. Progresszív betegség bizonyítéka a felvétel előtt a következő kritériumok LEGALÁBB egyike alapján: a) Emelkedő PSA: a PSA progressziója, amelyet legalább két emelkedő PSA-szint határoz meg, az egyes meghatározások között >/= 1 hetes intervallummal. A szűrési vizit PSA-értékének >/= 2 ng/ml-nek kell lennie; b) Nem mérhető (értékelhető) betegség: 2 (kettő) vagy több új metasztatikus csontlézió radionuklidos csontszkenneléssel vagy sima csontfilmekkel (röntgen); c) Mérhető betegség (RECIST 1.1) transzaxiális képalkotással: a betegeknek új vagy progresszív betegséget kell mutatniuk a CT- vagy MRI-vizsgálatokon.
5. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2.
6. Azoknál a betegeknél, akik kombinált androgén blokádot kaptak (GnRH antagonista, analóg vagy orchiectomia folyamatos antiandrogénnel kombinálva, az enzalutamidot nem beleértve), a betegség progresszióját az antiandrogén kezelés abbahagyása után meg kell határozni az alábbiak szerint: a) Flutamiddal kezelt betegeknél: legalább egy A PSA-értékeket legalább 4 héttel a flutamid-kezelés abbahagyása után kell megállapítani.; b) Bicalutamidet vagy nilutamidet kapó betegeknél: a PSA-értékek közül legalább egyet 6 héttel az antiandrogén kezelés abbahagyása után kell elérni; Mindazonáltal azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak a kombinált androgénblokádra, vagy akiknél a PSA-érték csökkenést mutatott 3 hónapig vagy rövidebb ideig az antiandrogén második vonalbeli vagy későbbi beavatkozásként történő beadása után, nem várható elvonási válasz, ezért a betegség progressziója csökken. akkor határozzuk meg, ha legalább egy emelkedő PSA-értéket észlelünk 2 héttel vagy tovább az antiandrogén kezelés abbahagyása után.
7. Azoknak a betegeknek, akik bármilyen más hormonterápiában részesültek, beleértve a megestrol-acetátot, finaszteridet, ketokonazolt, abirateront, enzalutamidot, dietil-stilbesztrolt vagy bármely szisztémás kortikoszteroidot, legalább 2 héttel a felvétel előtt abba kell hagyniuk az ilyen szer szedését. A progresszív betegséget dokumentálni kell az ilyen kezelés abbahagyása után. Kis dózisú fenntartó szteroidok (prednizon </=10 mg/nap vagy hidrokortizon </= 30 mg/nap ekvivalens) megengedettek.
8. Legfeljebb két korábbi citotoxikus kemoterápia metasztatikus prosztatarák esetén.
9. Az 1. napi látogatáshoz képest legalább 3 hét a sugárterápia óta (2 hét, ha egyetlen frakció), legalább 4 hét a nagy műtét vagy vizsgálati terápia óta, és legalább 8 hét a radioizotópos terápia óta.
10. A korábbi terápia vagy sebészeti beavatkozás összes akut toxikus hatásának feloldása </=1-es fokozatra a kiinduláskor.
11. Megfelelő szervi működés a definíció szerint: szérum aszpartát-transzamináz (AST) és szérum alanin-transzamináz (ALT) </= a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa, ha nincs metasztatikus májérintés, vagy </= 5, ha májérintett; teljes szérumbilirubin </= 1,5 x ULN; abszolút neutrofilszám (ANC) >/= 1500/ul; vérlemezkék >/= 100 000/ul; hemoglobin >/= 9,0 g/dl; szérum albumin >/=3,0 g/dl; szérum kreatinin < 2,0 mg/dl vagy számított kreatinin clearance >/=60 ml/perc; PT (vagy INR) vagy PTT </=1,5 x ULN. Előfordulhat, hogy az alany nem kapott növekedési faktort vagy vérátömlesztést a szűrővizsgálaton kapott hematológiai laboratóriumi értékektől számított 7 napon belül.
12. Képes lenyelni a vizsgált gyógyszert és megfelel a vizsgálati követelményeknek.
13. Fogamzásgátlása kettős korlátos fogamzásgátlási módszer alkalmazásához, amely óvszer használatát foglalja magában a következők valamelyikével kombinálva: fogamzásgátló szivacs, rekeszizom vagy méhnyakgyűrű spermicid géllel vagy habbal, ha szexuális kapcsolatot folytat egy fogamzóképes nővel. a vizsgálat időtartama alatt és legalább egy hónapig az AMG 208 leállítása után.
14. Aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozat, amely jelzi, hogy a pácienst (vagy jogilag elfogadható képviselőjét) a vizsgálat minden lényeges szempontjáról tájékoztatták a felvétel előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Kissejtes vagy más variáns szövettan.
2. Agyi metasztázisok vagy aktív epidurális betegség. A kezelt epidurális betegségben szenvedő betegek jogosultak, ha legalább 4 hétig stabilak.
3. Bármely második rosszindulatú daganat diagnosztizálása az elmúlt 2 éven belül, kivéve a bazálissejtes karcinómát, a laphámsejtes bőrrákot vagy az in situ karcinómát, amelyet 12 hónapja megfelelően kezeltek, visszatérő betegségre utaló jel nélkül.
4. Csontáttét (törés és/vagy zsinórkompresszió) közelgő szövődménye. Minden csonttörést meg kell gyógyítani.
5. Akut húgyúti elzáródás jelenléte.
6. Korábbi anti-c-Met vagy c-Met/VEGR-2 gátló.
7. Azok a betegek, akik stabil dózisú biszfoszfonátot vagy denosumabot kapnak, és a tumor későbbi progresszióját mutatják, folytathatják ezt a terápiát; a betegek azonban nem kezdhetnek biszfoszfonát-terápiát legalább 4 héttel a vizsgálat előtt vagy alatt.
8. Folyamatos kezelés terápiás dózisokkal (terápiás INR-szinttel) kumarin-származékokkal vagy orális K-vitamin-ellenes szerekkel. Kis molekulatömegű heparinok terápiás dózisai megengedettek.
9. Erős CYP3A4-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólagosan a ketokonazolt, itrakonazolt, klaritromicint, indinavirt, nefazodont, nelfinavirt, ritonavirt, szakinavirt, telitromicint, vorikonazolt) egyidejű vagy előzetes (az 1. vizsgálati naptól számított 14 napon belül) alkalmazása.
10. Egyidejű vagy korábbi (az 1. vizsgálati naptól számított 7 napon belül) grapefruit termékek és egyéb élelmiszerek, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4-et.
11. Erős CYP3A4 induktorok (beleértve, de nem kizárólagosan a dexametazont, fenitoint, karbamazepint, rifampint, rifabutint, rifapentint, fenobarbitált) egyidejű vagy korábbi (az 1. vizsgálati naptól számított 28 napon belül) alkalmazása. Az alanyok ne szedjenek orbáncfüvet.
12. Erős P-glikoprotein és emlőrák-receptor-fehérje-gátlók (beleértve, de nem kizárólagosan az elacridart és a valspodart) egyidejű vagy korábbi (az 1. vizsgálati naptól számított 28 napon belül) alkalmazása.
13. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve: a) Szívinfarktus a szűrővizsgálatot követő 6 hónapon belül; b) Nem kontrollált angina a szűrővizsgálatot követő 3 hónapon belül; c) Jelenlegi vagy korábbi pangásos szívelégtelenség NYHA III. vagy IV. osztálya, vagy antraciklin vagy antracéndion (mitoxantron) kezelés a kórelőzményben, kivéve, ha a három hónapon belül elvégzett szűrő echocardiogram vagy többkapus felvétel (MUGA) bal kamrai ejekciós frakciót eredményez (LVEF), azaz >/= 50%; d) Klinikailag jelentős kamrai aritmiák anamnézisében (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsade de pointes), >/= 2-es fokozatú szívritmuszavarok, bármilyen fokozatú pitvarfibrilláció vagy QTcF intervallum > 470 msec a szűrési elektrokardiogramon (Electrocardi); e) Mobitz II. másodfokú vagy harmadfokú szívblokk a kórtörténetében állandó pacemaker nélkül;
14. (Folytatás a 13. kivételből) f) Gyógyszerekkel nem szabályozható hipertónia (> 140 Hgmm szisztolés VAGY > 90 diasztolés az optimális orvosi terápia ellenére).
15. Szokásos orvosi terápiával nem kontrollált görcsroham, vagy cerebrovaszkuláris baleset vagy átmeneti ischaemiás roham a szűrővizsgálatot követő 6 hónapon belül.
16. A szűrővizsgálatot követő 1 éven belül a betegeknél nem szerepelhet koagulopátia vagy vérzéses diathesis, illetve artériás vagy vénás trombózis.
17. Emésztőrendszeri rendellenességek, mint például a szájon át szedhető gyógyszeres kezelés képtelensége; intravénás táplálék szükségessége; a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti eljárások, beleértve a teljes gyomor reszekciót; aktív peptikus fekélybetegség kezelése az elmúlt 6 hónapban; aktív gyomor-bélrendszeri vérzés, amelyet haematemesis, hematochezia vagy melena igazolt az elmúlt 3 hónapban, anélkül, hogy endoszkópiával vagy kolonoszkópiával dokumentált volna a megszűnés bizonyítéka; malabszorpciós szindrómák.
18. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló megítélése szerint túlzott kockázatot jelent a vizsgálatban való részvételhez vagy a vizsgálati gyógyszerek beadásához, vagy amely a vizsgáló megítélése szerint a beteget alkalmatlanná tenné belépés a tárgyalásba.
19. Jelenlegi kezelés egy másik terápiás klinikai vizsgálatban.
20. Ismert HIV-fertőzésben vagy aktív HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő betegek
21. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyek megnyújtják a QTc-t (pl. levofloxacin, difenhidramin, flukonazol) (F függelék)