AMG 208 Tumor mikromiljø i metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata.
2. Tilstedeværelse af metastatisk sygdom til knoglen.
3. Patienter skal have et kastratniveau af testosteron (</= 50 ng/dL) ved screeningsbesøget, medicinsk eller kirurgisk induceret. For patienter, der er medicinsk kastrerede, skal gonadotropinfrigivende hormonantagonist eller analog fortsætte med at opretholde testikelundertrykkelse.
4. Evidens for progressiv sygdom før tilmelding baseret på MINDST et af følgende kriterier: a) Stigende PSA: PSA-progression defineret ved mindst to stigende PSA-niveauer med et interval på >/= 1 uge mellem hver bestemmelse. PSA-værdien ved screeningsbesøget bør være >/= 2 ng/ml; b) Ikke-målbar (evaluerbar) sygdom: 2 (to) eller flere nye metastatiske knoglelæsioner ved radionuklid-knoglescanning eller almindelige knoglefilm (røntgenbilleder); c) Målbar sygdom (RECIST 1.1) ved transaksial billeddannelse: patienter skal vise tegn på ny eller progressiv sygdom på CT- eller MR-scanninger.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.
6. For patienter, der modtog kombineret androgenblokade (en GnRH-antagonist, analog eller orkiektomi i kombination med kontinuert antiandrogen ikke inklusive enzalutamid), skal sygdomsprogression være blevet bestemt efter seponering af antiandrogen som defineret nedenfor: a) For patienter, der får flutamid: mindst én af PSA-værdier skal opnås 4 uger eller mere efter seponering af flutamid.; b) For patienter, der får bicalutamid eller nilutamid: mindst en af ​​PSA-værdierne skal opnås 6 uger eller mere efter seponering af antiandrogen; Hos patienter, som ikke reagerede på kombineret androgenblokade, eller som viste et fald i PSA i 3 måneder eller mindre efter, at et antiandrogen blev administreret som en anden linje eller senere intervention, vil der ikke forventes noget abstinensrespons, og sygdomsprogression vil derfor være bestemmes, forudsat at der opnås mindst én stigende PSA-værdi 2 uger eller mere efter seponering af antiandrogen.
7. Patienter, der modtog anden hormonbehandling, inklusive megestrolacetat, finasterid, ketoconazol, abirateron, enzalutamid, diethylstilbestrol eller andre systemiske kortikosteroider, skal have seponeret et sådant middel i mindst 2 uger før indskrivning. Progressiv sygdom skal dokumenteres efter seponering af en sådan behandling. Lavdosis vedligeholdelsessteroider (prednison </=10 mg/d eller hydrocortison </= 30 mg/d ækvivalenter) er tilladt.
8. Ikke mere end to tidligere cytotoksiske kemoterapier for metastatisk prostatacancer.
9. I forhold til dag 1 besøg, mindst 3 uger siden strålebehandling (2 uger hvis enkelt fraktion), mindst 4 uger siden større operation eller forsøgsbehandling og mindst 8 uger siden radioisotopbehandling.
10. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere terapi eller kirurgiske indgreb til grad </=1 ved baseline.
11. Tilstrækkelig organfunktion som defineret: serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) </= 3 x øvre normalgrænse (ULN) hvis ingen metastatisk leverpåvirkning, eller </= 5 hvis leverpåvirkning; total serumbilirubin </= 1,5 x ULN; absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1500/uL; blodplader >/= 100.000/uL; hæmoglobin >/= 9,0 g/dl; serumalbumin >/= 3,0 g/dL; serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller beregnet kreatininclearance >/=60 ml/min; PT (eller INR) eller PTT </=1,5 x ULN. Forsøgspersonen har muligvis ikke modtaget nogen vækstfaktorer eller blodtransfusioner inden for 7 dage efter de hæmatologiske laboratorieværdier opnået ved screeningsbesøget.
12. I stand til at sluge undersøgelsesmidlet og overholde undersøgelseskravene.
13. Accepter at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode, som involverer brug af et kondom i kombination med en af ​​følgende: svangerskabsforebyggende svamp, mellemgulv eller cervikal ring med sæddræbende gel eller skum, hvis du har sex med en kvinde i den fødedygtige alder potentiale i løbet af undersøgelsens varighed og i mindst en måned efter, at AMG 208 er afbrudt.
14. Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at patienten (eller juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af forsøget før tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

1. Småcellet eller anden variant histologi.
2. Hjernemetastaser eller aktiv epidural sygdom. Patienter med behandlet epidural sygdom er kvalificerede, hvis de er stabile i mindst 4 uger.
3. Diagnose af enhver anden malignitet inden for de sidste 2 år, undtagen basalcellekarcinom, planocellulær hudcancer eller in situ carcinom, der er blevet tilstrækkeligt behandlet uden tegn på tilbagevendende sygdom i 12 måneder.
4. Forestående komplikation fra knoglemetastaser (fraktur og/eller ledningskompression). Ethvert knoglebrud skal heles.
5. Tilstedeværelse af akut urinobstruktion.
6. Tidligere anti-c-Met eller c-Met/VEGR-2 hæmmer.
7. Patienter på stabile doser af bisphosphonater eller denosumab, der viser efterfølgende tumorprogression, kan fortsætte med denne behandling; dog må patienter ikke påbegynde bisphosphonatbehandling i mindst 4 uger før eller under undersøgelsen.
8. Løbende behandling med terapeutiske doser (med terapeutiske INR-niveauer) af coumarinderivater eller orale anti-vitamin K-midler. Terapeutiske doser af lavmolekylære hepariner er tilladt.
9. Samtidig eller tidligere (inden for 14 dage efter undersøgelsesdag 1) brug af stærke CYP3A4-hæmmere (herunder, men ikke begrænset til, ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol).
10. Samtidig eller tidligere (inden for 7 dage efter undersøgelsesdag 1) grapefrugtprodukter og andre fødevarer, der vides at hæmme CYP3A4.
11. Samtidig eller tidligere (inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1) brug af stærke CYP3A4-inducere (herunder, men ikke begrænset til, dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital). Forsøgspersoner bør ikke tage perikon.
12. Samtidig eller tidligere (inden for 28 dage efter undersøgelsesdag 1) brug af stærkt P-glycoprotein og brystcancerreceptorproteinhæmmere (herunder, men ikke begrænset til elacridar og valspodar).
13. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder: a) Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screeningsbesøg; b) Ukontrolleret angina inden for 3 måneder efter screeningsbesøg; c) Aktuel eller tidligere historie med kongestiv hjertesvigt NYHA klasse III eller IV eller historie med anthracyclin eller anthracenedion (mitoxantron) behandling, medmindre et screening ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA) udført inden for tre måneder resulterer i en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF), dvs. >/= 50%; d) Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsade de pointes), grad >/= 2 hjerterytmeforstyrrelser, atrieflimren af ​​en hvilken som helst grad eller QTcF-interval > 470 msek på screeningen (EKG-kardio-screeningen); e) Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads;
14. (Fortsat fra udelukkelse #13) f) Hypertension, der ikke kan kontrolleres med medicin (> 140 mmHg systolisk ELLER > 90 diastolisk trods optimal medicinsk behandling).
15. Anfaldslidelse, der ikke kontrolleres med standard medicinsk behandling, eller cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder efter screeningsbesøg.
16. Patienter må ikke have en klinisk historie med koagulopati eller blødende diatese eller arteriel eller venøs trombose inden for 1 år efter screeningsbesøg.
17. Gastrointestinale abnormiteter såsom manglende evne til at tage oral medicin; krav om intravenøs næring; tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, herunder total gastrisk resektion; behandling for aktiv mavesår i de sidste 6 måneder; aktiv gastrointestinal blødning som påvist ved hæmatemese, hæmatochezia eller melena inden for de seneste 3 måneder uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi; malabsorptionssyndromer.
18. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der efter investigators vurdering ville medføre en overdreven risiko forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesmedicin, eller som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til indtræden i retssagen.
19. Nuværende behandling på et andet terapeutisk klinisk forsøg.
20. Patienter med kendt HIV eller aktiv HBV- eller HCV-infektion
21. Samtidig medicin, der forlænger QTc (f. levofloxacin, diphenhydramin, fluconazol) (bilag F)