Epidemihistoria och iatrogen överföring av blodburna virus i mitten av 1900-talets Kinshasa

1. Bakgrund

   1.1 Uppkomsten av HIV

   Hiv/aids-pandemin har hittills orsakat cirka 29 miljoner dödsfall, medan 33 miljoner individer för närvarande lever med hiv. Även om detta inte kommer att ha någon direkt inverkan på epidemins framtida förlopp, är det viktigt att försöka förstå de faktorer som möjliggjorde en framgångsrik uppkomst av HIV-1, först som en moralisk skyldighet gentemot offren, och sedan dra lärdomar som kan i slutändan hjälpa mänskligheten att undvika att möta liknande hot i framtiden.

   Det råder nu ingen tvekan om att källan till HIV-1 grupp M (stammen som orsakar pandemin) är Pan troglodytes troglodytes schimpansen i centrala Afrika. Denna primat bor i södra Kamerun, Gabon, Ekvatorialguinea, Kongorepubliken, sydvästra Centralafrikanska republiken (CAR), Cabinda-enklaven och en liten del av Demokratiska republiken Kongo (DRC) (Mayombe-området norr om floden). Man tror att den ursprungliga överföringen mellan olika arter, från schimpans till människa, inträffade runt början av 1900-talet, troligen genom att en jägare eller en kock manipulerade schimpanskött, så att den gemensamma förfadern till grupp M fanns hos människor omkring 1910-1920. Det är extremt osannolikt att denna allra första infekterade människa levde i DRC, där populationerna av Pan troglodytes troglodytes var mycket små. Viruset spreds sedan långsamt längs handelsvägar och nådde så småningom Léopoldville och Brazzaville senast 1959.

   Det är i denna stora binationella storstad som viruset lyckades blomstra och diversifiera, vilket stöds av flera fynd:

   1. Den bredaste genetiska mångfalden av HIV-1 finns i Kinshasa och Brazzaville. Alla HIV-1-subtyper och många rekombinanter har hittats där. Den genetiska mångfalden av HIV-1 i Kinshasa i mitten av 1980-talet, för tjugofem år sedan, var faktiskt högre än den som för närvarande finns i någon annan del av världen.
   2. De två äldsta isolaten av HIV-1 har lokaliserats i Kinshasa, ett från ett blodprov erhållet 1959 och det andra från en lymfkörtelbiopsi erhållen 1960.
   3. Tester av serumsamlingar som lagrats i åratal visade att bland mödrar som tog med sina barn till en klinik under fem år i Lemba-distriktet i Kinshasa, var hiv-prevalensen 0,25 % 1970 och 3,0 % 1980.
   4. Hiv-prevalensen bland den allmänna vuxna befolkningen i Kinshasa och Brazzaville i mitten av 1980-talet var redan mellan 5 och 8 %, medan den var mycket lägre i Yaoundé, Douala och Libreville, de andra stora städerna i centrala Afrika.
   5. Flera serologiskt bevisade fall av AIDS diagnostiserades retrospektivt bland belgiska medborgare som troligen smittades i Kongo på 1960-talet.

   Frågan som återstår är att förstå de faktorer som underlättade uppkomsten av HIV-1 inom denna population i mitten av 1900-talet (och inte någon annanstans). Under lång tid har detta huvudsakligen tillskrivits urbaniseringen av centrala Afrika. Kolonialisterna skapade städer där vuxna män var betydligt fler än kvinnor, vilket ledde till utvecklingen av urban prostitution, så att hiv-1 till slut mötte förhållanden som var gynnsamma för dess sexuella spridning, till en början bland prostituerade och deras klienter, i linje med vad som var senare för att dokumenteras i Nairobi på 1980-talet.

   Det är verkligen mycket troligt att prostitution i slutändan spelade en betydande roll i uppkomsten av HIV-1 i Kinshasa/Brazzaville. Men under en lång tid var prostitution i dessa två städer snarare av en "mjuk", lågrisktyp: fria kvinnor (ndumbas) hade 3-4 vanliga kunder, till vilka de inte bara gav sex utan även diversifierade tjänster (matlagning, tvätt, hårvård, samtal) i utbyte mot regelbundet ekonomiskt stöd snarare än en fast avgift per samlag. Högriskprostitution, där kvinnor kunde ha sex med 3-4 olika klienter varje dag, upp till tusen per år, dök upp bara omkring 1960, runt nya mötesplatser som kallas flamingos, barer med rudimentära rum i närheten, i samband med det djupa sociala och ekonomiska förändringar föranledda av landets anslutning till självständighet.

   Under flera år har vi undersökt möjligheten att en del av den tidiga expansionen av hiv inträffade genom välmenande medicinska insatser. Under lång tid, eftersom de tidiga farmaceutiska produkterna var dåligt effektiva, var läkemedel för behandling av tropiska och andra infektionssjukdomar tvungna att administreras intravenöst, genom sprutor och nålar som kontinuerligt återanvändes och dåligt steriliserade, vilket potentiellt möjliggjorde överföring av blod -burna virus. Denna risk kunde inte uppskattas vid den tidpunkten, till en början eftersom förekomsten av sådana virus var okänd, men också för att akut infektion med hepatit C-virus (HCV) i allmänhet endast orsakade en mild ospecifik sjukdom, medan de flesta vuxna redan hade blivit infekterade med hepatit B-virus (HBV) under barndomen, så att de var immuna när de fick behandlingar mot tropiska sjukdomar.

   I Egypten infekterades miljoner med HCV under interventioner för kontroll av schistosomiasis, vilket visar att iatrogena epidemier verkligen kan nå en massiv skala. I en samhällsbaserad studie av äldre individer i Guinea-Bissau visade vi att HIV-2-epidemin också till stor del kan ha varit iatrogen, genom behandling av afrikansk trypanosomiasis och parenteral behandling av tuberkulos med intramuskulär streptomycin (förstärkt genom överföring under ritualer) excision av klitoris i kollektiva ceremonier), vilket bidrog till uppkomsten av detta andra simian-förvandlade-humana retrovirus för 40 till 50 år sedan. Denna senare studie var möjlig eftersom HIV-2 ökar dödligheten endast 2 till 3 gånger, i motsats till HIV-1 som ökar dödligheten 10 gånger.

   Vi antog att samma medicinska ingrepp, eller andra baserade på massadministration av parenterala läkemedel, också kan ha underlättat, ungefär samtidigt, uppkomsten av HIV-1 i centrala Afrika. På grund av den höga dödligheten i samband med HIV-1-infektion är det inte möjligt att undersöka denna hypotes direkt. Emellertid kan HCV- och HTLV-1-infektioner (virus som är kompatibla med en förlängd överlevnad) användas som markörer för parenteral överföring av virus, för att indirekt avgöra om dessa ingrepp kan ha bidragit till uppkomsten av HIV-1.

   Vi genomförde sedan två epidemiologiska studier av äldre individer (i åldern 55-60 år eller äldre) i centrala Afrika. I Ebolowa, södra Kamerun, där mer än hälften av de äldre är HCV-seropositiva, associerades HCV-seropositivitet främst med intravenös behandling av malaria med kinin, och även med traditionell omskärelse av pojkar i gruppceremonier. I Nola-regionen i sydvästra CAR var HCV-seropositivitet associerad med behandling av afrikansk trypanosomiasis före 1950, medan HTLV-1-infektion var associerad med profylaktiska injektioner av pentamidin (för att förhindra trypanosomiasis, mellan 1947 och 1953) och med transfusioner.

   I detta sammanhang skulle det vara relevant att försöka bedöma om parenteral överföring kan ha spelat en roll i uppkomsten av HIV-1 i Kinshasa för ett halvt sekel sedan, med hjälp av samma två proxies, HCV- och HTLV-1-infektioner.

   1.2 Hepatit C-virusinfektion i centrala Afrika

   Afrika är den kontinent med högst HCV-prevalens bland sin vuxna befolkning. I centrala Afrika är 6 % av de vuxna HCV-seropositiva, jämfört med 2,4 % i Västafrika och 1,6 % i östra och södra Afrika3. I många områden i centrala Afrika ökar HCV-prevalensen kraftigt med åldern, långt utöver vad som kunde förväntas från kumulativ exponering över tid. Eftersom det endast finns en blygsam heterosexuell och vertikal överföring av HCV, har man allmänt trott att det mesta av denna överföring skedde parenteralt, genom injektioner, transfusioner, immuniseringar och scarifications. Det är nu känt att den parenterala överföringen av HCV är ganska ineffektiv om inte nålen först hade satts in i venen hos en viremisk individ. Detta var mekanismen som drev på den massiva epidemin i Egypten, där ett stort antal individer infekterades i början av 1960-talet under kampanjer för kontroll av schistosomiasis genom intravenösa injektioner av antimoniella läkemedel.

   I Afrika söder om Sahara är Kamerun det land där epidemiologin för HCV har undersökts mest noggrant. Flera studier dokumenterade en hög HCV-prevalens, i Yaoundé men även i många södra landsbygdssamhällen. En syntes av dessa studier visade en kohorteffekt: i många områden var HCV-prevalensen 40-50% bland individer födda före 1945, gradvis minskande till 15% för de födda runt 1960 och endast 3-4% för de födda efter 1970. I flera kamerunska studier nådde HCV-prevalensen en topp i kohorter motsvarande födelsedatum runt 1935. Vidare visade molekylära klockanalyser att antalet kameruner infekterade med HCV började öka exponentiellt omkring 1920 för genotyp 4 och omkring 1940 för genotyp 1 och 2. Eftersom andra överföringssätt är ganska ineffektiva, innebär detta en massiv iatrogen överföring av viruset under de senaste decennierna av kolonialtiden. Som nämnts, i ett av dessa högprevalenssamhällen, var administrering av intravenösa antimalariamedel den främsta riskfaktorn för HCV-infektion. Det följer att om det blodburna HCV-viruset överfördes massivt under medicinska ingrepp i flera områden som bebos av Pan troglodytes troglodytes-schimpansen, kan samma förstärkning ha inträffat med SIVcpz som så småningom blev HIV-1.

   I DRC har HCV-prevalensen mätts i endast en studie. Bland sexarbetare i Kinshasa ökade HCV-prevalensen med åldern och nådde 21 % hos dem i åldern 41-55 år. Eftersom den sexuella överföringen av HCV är ganska ineffektiv måste denna prevalens i viss mån ha speglat prevalensen i den allmänna vuxna befolkningen. Bland gravida kvinnor i åldern 31-55 år var HCV-prevalensen endast 5,6 % men man kan anta att få av dem var äldre än 40 år.

2. Mål

Vår hypotes är att de intravenösa behandlingarna av olika infektionssjukdomar med dåligt steriliserade sprutor och nålar bidrog till överföringen av HCV och HTLV-1 inom staden Kinshasa i mitten av 1900-talet, och att detta lika väl kunde ha underlättat det tidiga uppkomsten av HIV-1.

Målen för denna studie kommer att vara:

1. för att fastställa om HCV-seropositivitet (primärt utfall) är associerat med tidigare intravenösa behandlingar mot tropiska och andra sjukdomar, särskilt under perioden före 1980.
2. att rekonstruera den tidigare dynamiken hos HCV i Kinshasa genom molekylära klockmetoder baserade på sekvensering av lokala HCV-isolat erhållna från äldre individer och bestämma den period under vilken maximal överföring av detta blodburna virus inträffade.
3. för att fastställa om samma medicinska ingrepp var förknippade med överföringen av HTLV-1 (sekundärt utfall).
4. att bidra till en bättre förståelse av epidemiologin för HCV- och HTLV-1-infektioner i DRC.