Effekt av kortvarig atypisk antipsykotisk administrering jämfört med placebo på leverinsulinextraktion

Den ökade förekomsten av T2DM och CVD med AAP har antagits vara en konsekvens av viktökning. Ackumulerande bevis för viktoberoende effekter härrörande från in vitro- och gnagarstudier tyder dock på en direkt effekt av vissa AAP på bukspottkörtelns B-cell och levern. Vi har nyligen avslutat den första av två studier som stöds av ett NIH-anslag som ger bevis för en direkt effekt av olanzapin på ämnesomsättningen, oberoende av viktökning eller psykiatrisk sjukdom. Resultaten från den första studien indikerar att korttidsadministrering (9 dagar) av olanzapin jämfört med aripiprazol, en annan AAP såväl som placebo dramatiskt ökar postprandiala insulinnivåer hos friska kontrollpersoner oberoende av viktökning; ger bevis på vävnadsspecifika effekter av läkemedlet på människor. Vi fann också att ökningen av insulin inte åtföljdes av en ökning av C-peptidkoncentrationer i plasma, vilket tyder på att olanzapin kan minska insulinextraktionen i levern. Minskningar i leverinsulinextraktion kan förmedlas genom muskarinblockad och faktiskt visar data från vårt laboratorium att atropin (den muskarina antagonisten) hämmar leverinsulinextraktion hos människor. Blockad av muskarina receptorer överensstämmer med receptorbindningsprofilen för olanzapin som visar en högre receptorantagonism för muskarina receptorer jämfört med andra AAP. Dessutom fann vi också signifikanta ökningar av glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) och minskningar av insulinkänslighet efter administrering av olanzapin jämfört med aripiprazol och placebo. Den föreslagna studien följer upp dessa fynd med en studie utformad för att undersöka de mekanismer som bidrar till olanzapin-inducerad postprandial hyperinsulinemi och GLP-1. Den övergripande hypotesen för denna studie är att olanzapin blockerar perifera muskarina receptorer, vilket leder till en kompensatorisk ökning av vagal efferent aktivering som bidrar till en ökning av insulinutsöndringen.