Effetto della somministrazione di antipsicotici atipici a breve termine rispetto al placebo sull'estrazione di insulina epatica

L'aumentata incidenza di T2DM e CVD con gli AAP è stata considerata una conseguenza dell'aumento di peso. Tuttavia, l'accumulo di prove di effetti indipendenti dal peso derivati ​​da studi in vitro e su roditori suggerisce un effetto diretto di alcuni AAP sulle cellule B pancreatiche e sul fegato. Abbiamo recentemente completato il primo di due studi supportati da una sovvenzione NIH che fornisce prove di un effetto diretto dell'olanzapina sul metabolismo, indipendentemente dall'aumento di peso o dalla malattia psichiatrica. I risultati del primo studio indicano che la somministrazione a breve termine (9 giorni) di olanzapina rispetto ad aripiprazolo, un altro AAP e placebo aumenta notevolmente i livelli di insulina post-prandiale nei soggetti sani di controllo indipendentemente dall'aumento di peso; fornire prove di effetti tissutali specifici del farmaco negli esseri umani. Abbiamo anche scoperto che l'aumento dell'insulina non era accompagnato da un aumento delle concentrazioni plasmatiche di peptide C, suggerendo che l'olanzapina può ridurre l'estrazione epatica di insulina. La diminuzione dell'estrazione epatica di insulina può essere mediata attraverso il blocco muscarinico e, infatti, i dati del nostro laboratorio dimostrano che l'atropina (l'antagonista muscarinico) inibisce l'estrazione epatica di insulina nell'uomo. Il blocco dei recettori muscarinici è coerente con il profilo di legame del recettore dell'olanzapina che mostra un maggiore antagonismo del recettore per i recettori muscarinici rispetto ad altri AAP. Inoltre, abbiamo anche riscontrato aumenti significativi del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e diminuzioni della sensibilità all'insulina dopo la somministrazione di olanzapina rispetto ad aripiprazolo e placebo. Lo studio proposto fa seguito a questi risultati con uno studio progettato per indagare i meccanismi che contribuiscono all'iperinsulinemia post-prandiale indotta da olanzapina e al GLP-1. L'ipotesi generale di questo studio è che l'olanzapina blocchi i recettori muscarinici periferici, portando ad un aumento compensatorio dell'attivazione delle efferenti vagali che contribuisce ad un aumento della secrezione di insulina.