Effet de l'administration d'antipsychotiques atypiques à court terme par rapport au placebo sur l'extraction hépatique d'insuline

L'augmentation de l'incidence du DT2 et des maladies cardiovasculaires avec les AAP a été supposée être une conséquence de la prise de poids. Cependant, l'accumulation de preuves d'effets indépendants du poids provenant d'études in vitro et sur des rongeurs suggère un effet direct de certains AAP sur les lymphocytes B pancréatiques et le foie. Nous avons récemment terminé la première de deux études soutenues par une subvention du NIH qui fournit des preuves d'un effet direct de l'olanzapine sur le métabolisme, indépendamment de la prise de poids ou d'une maladie psychiatrique. Les résultats de la première étude indiquent que l'administration à court terme (9 jours) d'olanzapine par rapport à l'aripiprazole, un autre AAP ainsi qu'un placebo augmente considérablement les niveaux d'insuline post-prandiale chez les sujets témoins sains, indépendamment de la prise de poids ; fournir des preuves d'effets tissulaires spécifiques du médicament chez l'homme. Nous avons également constaté que l'augmentation de l'insuline n'était pas accompagnée d'une augmentation des concentrations plasmatiques de peptide C, ce qui suggère que l'olanzapine peut diminuer l'extraction hépatique de l'insuline. La diminution de l'extraction hépatique de l'insuline peut être médiée par le blocage muscarinique et, en fait, les données de notre laboratoire démontrent que l'atropine (l'antagoniste muscarinique) inhibe l'extraction hépatique de l'insuline chez l'homme. Le blocage des récepteurs muscariniques est cohérent avec le profil de liaison aux récepteurs de l'olanzapine qui montre un antagonisme plus élevé des récepteurs muscariniques par rapport aux autres AAP. En outre, nous avons également constaté des augmentations significatives du peptide 1 de type glucagon (GLP-1) et des diminutions de la sensibilité à l'insuline après l'administration d'olanzapine par rapport à l'aripiprazole et au placebo. L'étude proposée fait suite à ces résultats avec une étude conçue pour étudier les mécanismes contribuant à l'hyperinsulinémie post-prandiale induite par l'olanzapine et au GLP-1. L'hypothèse générale de cette étude est que l'olanzapine bloque les récepteurs muscariniques périphériques, entraînant une augmentation compensatoire de l'activation efférente vagale qui contribue à une augmentation de la sécrétion d'insuline.