Effekt av kortvarig atypisk antipsykotisk administrering sammenlignet med placebo på leverinsulinekstraksjon

Den økte forekomsten av T2DM og CVD med AAPs har blitt antatt en konsekvens av vektøkning. Akkumulerende bevis på vektuavhengige effekter avledet fra in vitro- og gnagerstudier antyder imidlertid en direkte effekt av noen AAP på bukspyttkjertelens B-celle og leveren. Vi har nylig fullført den første av to studier støttet av et NIH-stipend som gir bevis for en direkte effekt av olanzapin på metabolisme, uavhengig av vektøkning eller psykiatrisk sykdom. Funn fra den første studien indikerer at kortvarig administrering (9 dager) av olanzapin sammenlignet med aripiprazol, en annen AAP samt placebo dramatisk øker post-prandiale insulinnivåer hos friske kontrollpersoner uavhengig av vektøkning; gir bevis på vevsspesifikke effekter av stoffet på mennesker. Vi fant også at økningen i insulin ikke ble ledsaget av en økning i plasma C-peptidkonsentrasjoner, noe som tyder på at olanzapin kan redusere leverinsulinekstraksjon. Nedgang i leverinsulinekstraksjon kan medieres gjennom muskarinisk blokade, og faktisk viser data fra laboratoriet vårt at atropin (den muskariniske antagonisten) hemmer leverinsulinekstraksjon hos mennesker. Blokkering av muskarine reseptorer samsvarer med reseptorbindingsprofilen til olanzapin som viser en høyere reseptorantagonisme for muskarine reseptorer sammenlignet med andre AAP. I tillegg fant vi også signifikante økninger i glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og reduksjoner i insulinfølsomhet etter administrering av olanzapin sammenlignet med aripiprazol og placebo. Den foreslåtte studien følger opp disse funnene med en studie designet for å undersøke mekanismene som bidrar til olanzapin-indusert post-prandial hyperinsulinemi og GLP-1. Den generelle hypotesen for denne studien er at olanzapin blokkerer perifere muskarine reseptorer, noe som fører til en kompenserende økning i vagal efferent aktivering som bidrar til en økning i insulinsekresjon.