Effect van toediening van atypische antipsychotica op korte termijn in vergelijking met placebo op de extractie van insuline door de lever

Aangenomen wordt dat de verhoogde incidentie van T2DM en CVD met de AAP's een gevolg is van gewichtstoename. Het toenemende bewijs van gewichtsonafhankelijke effecten afgeleid van in vitro en knaagdierstudies suggereert echter een direct effect van sommige AAP's op de B-cel van de pancreas en de lever. We hebben onlangs de eerste van twee onderzoeken afgerond, ondersteund door een NIH-subsidie, die bewijs levert voor een direct effect van olanzapine op het metabolisme, onafhankelijk van gewichtstoename of psychiatrische aandoeningen. Bevindingen uit de eerste studie geven aan dat kortdurende toediening (9 dagen) van olanzapine in vergelijking met aripiprazol, een ander AAP, evenals placebo de postprandiale insulinespiegels bij gezonde controlepersonen dramatisch verhoogt, onafhankelijk van gewichtstoename; bewijs leveren van weefselspecifieke effecten van het geneesmiddel bij mensen. We ontdekten ook dat de toename van insuline niet gepaard ging met een toename van C-peptideconcentraties in het plasma, wat suggereert dat olanzapine de insuline-extractie door de lever kan verminderen. Verlagingen van de insuline-extractie in de lever kunnen worden gemedieerd door muscarineblokkade en in feite tonen gegevens van ons laboratorium aan dat atropine (de muscarine-antagonist) de insuline-extractie door de lever bij mensen remt. Blokkering van muscarinereceptoren komt overeen met het receptorbindingsprofiel van olanzapine, dat een hoger receptorantagonisme voor muscarinereceptoren vertoont in vergelijking met andere AAP's. Daarnaast vonden we ook significante toenames in glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1) en afnames in insulinegevoeligheid na toediening van olanzapine in vergelijking met aripiprazol en placebo. De voorgestelde studie volgt op deze bevindingen met een studie die is opgezet om de mechanismen te onderzoeken die bijdragen aan de door olanzapine geïnduceerde postprandiale hyperinsulinemie en GLP-1. De algemene hypothese van deze studie is dat olanzapine perifere muscarinereceptoren blokkeert, wat leidt tot een compenserende toename van de vagale efferente activatie die bijdraagt ​​aan een toename van de insulinesecretie.