Efeito da Administração de Antipsicóticos Atípicos de Curto Prazo em Comparação com Placebo na Extração de Insulina Hepática

O aumento da incidência de DM2 e DCV com os AAPs tem sido assumido como consequência do ganho de peso. No entanto, o acúmulo de evidências de efeitos independentes do peso derivados de estudos in vitro e com roedores sugere um efeito direto de alguns AAPs nas células B pancreáticas e no fígado. Recentemente, concluímos o primeiro de dois estudos apoiados por uma bolsa do NIH que fornece evidências de um efeito direto da olanzapina no metabolismo, independentemente do ganho de peso ou doença psiquiátrica. Os resultados do primeiro estudo indicam que a administração a curto prazo (9 dias) de olanzapina em comparação com o aripiprazol, outro AAP, bem como placebo, aumenta dramaticamente os níveis de insulina pós-prandial em indivíduos de controle saudáveis, independentemente do ganho de peso; fornecendo evidências de efeitos específicos do tecido da droga em humanos. Também descobrimos que o aumento da insulina não foi acompanhado por um aumento nas concentrações plasmáticas de peptídeo C, sugerindo que a olanzapina pode diminuir a extração hepática de insulina. A diminuição da extração hepática de insulina pode ser mediada pelo bloqueio muscarínico e, de fato, dados de nosso laboratório demonstram que a atropina (o antagonista muscarínico) inibe a extração hepática de insulina em humanos. O bloqueio dos receptores muscarínicos é consistente com o perfil de ligação ao receptor da olanzapina, que mostra um maior antagonismo do receptor para os receptores muscarínicos em comparação com outros AAPs. Além disso, também encontramos aumentos significativos no peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e diminuições na sensibilidade à insulina após a administração de olanzapina em comparação com aripiprazol e placebo. O estudo proposto segue esses achados com um estudo desenhado para investigar os mecanismos que contribuem para a hiperinsulinemia pós-prandial induzida por olanzapina e GLP-1. A hipótese geral deste estudo é que a olanzapina bloqueia os receptores muscarínicos periféricos, levando a um aumento compensatório da ativação eferente vagal que contribui para o aumento da secreção de insulina.