Profylax för anti-VEGF-inducerad IOP-höjning

Den senaste introduktionen av medel mot vaskulär endoteltillväxtfaktor (anti-VEGF) har snabbt utvecklats till att bli standardvården för flera ögonsjukdomar. Mellan 2006 och 2010 initierades anti-VEGF-behandling för neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) i över 620 000 ögon hos Medicare-mottagare i USA. Detta paradigmskifte inom retinalterapi härrör från bevis för att VEGF reglerar angiogenes och vaskulär permeabilitet, processer som kännetecknar patofysiologin för diabetisk retinopati och AMD. Flera stora multicenter, randomiserade kliniska prövningar har visat att patienter med neovaskulär AMD och kliniskt signifikant makulaödem (CSME) drar nytta av frekventa intravitreala anti-VEGF-injektioner, särskilt med ranibizumab. Ranibizumab är ett humaniserat monoklonalt antikropp Fab-fragment (IgG1) som hämmar alla identifierade VEGF-isoformer, inklusive VEGF165, VEGF121 och VEGF110.

Rigorösa studier har genomgående visat en god relativ säkerhetsprofil för anti-VEGF-medel. Även om övergående ökning av intraokulärt tryck (IOP) är en känd effekt omedelbart efter intravitreal injektion (IVI), rapporterades inte ihållande IOP-höjning initialt hos patienter som genomgick anti-VEGF-behandling. Det var inte förrän efter en post-hoc-analys av MARINA , ANCHOR AND VIEW-studierna som en signifikant långtidseffekt på IOP från ranibizumab upptäcktes. Det finns dock allt fler rapporter i litteraturen som dokumenterar detta fenomen.

Bakri et al. rapporterade en fallserie av okulär hypertoni (OHT) (IOP varierande 30 - 50 mm Hg) efter 0,05 ml intravitrealt ranibizumab, som kvarstod och krävde behandling. Kahook et al. publicerade en fallserie med sex patienter som genomgick anti-VEGF-terapi som utvecklade ihållande OHT, varav två hade en tidigare diagnos av glaukom/glaukom misstänkt. I en större retrospektiv granskning av 215 patienter som behandlades med IVI av Good et al., behövde 6 % av patienterna medicinsk eller laserbehandling för ihållande IOP-höjning. Subgruppsanalys avslöjade att patienter med en historia av glaukom hade en avsevärt högre sannolikhet att uppleva ihållande IOP-höjning, trots ett lägre mediantal av IVI än gruppen som inte glaukom. I en retrospektiv studie av Choi et al. , utvecklade sju av 127 patienter (5,5%) ihållande OHT i studieögat, medan det andra ögat visade stabil IOP. Två andra stora retrospektiva serier har rapporterat liknande incidens av ihållande IOP-höjning, och genomgång av litteraturen visar en incidens på 3,45 % till 11,6 % hos patienter med neovaskulär AMD. Post-hoc-analys av en stor, multicenter randomiserad klinisk studie för behandling av diabetisk CSME fann att ranibizumab-gruppen hade en trefaldigt ökad risk för ihållande IOP-höjning efter 3 år jämfört med skeninjektionsgruppen. Denna studie inkluderade inte patienter med misstänkt glaukom/glaukom i anamnesen och kunde därför inte definiera deras riskkvot. En prospektiv studie av 217 ögon som genomgick anti-VEGF IVI fann att ihållande IOP-höjning var ett frekvent resultat och att IOP-toppen var signifikant korrelerad med antalet injektioner. Vidare hade patienter med tidigare diagnos av glaukom/glaukom misstänkt en incidens på 12,9 % av ihållande OHT, jämfört med 3,2 % i icke-glaukom-undergruppen.

Patogenesen av ihållande okulär hypertoni har ännu inte klarlagts, men kan vara sekundär till kemisk skada på det trabekulära nätet från anti-VEGF-medlen själva, eller mekaniskt genom mikropartikelobstruktion. Vissa studier tyder på att antalet IVI är en oberoende riskfaktor för utveckling av långvarig okulär hypertoni, och att patienter med redan existerande glaukom är särskilt sårbara.

Övergående IOP-höjning efter anti-VEGF-injektion har noterats 30 minuter efter injektion och kräver sällan främre kammarparacentes för behandling. Även om denna ökning av IOP-höjningen förväntas återgå till baslinjen 1 timme efter IVI, är de långsiktiga konsekvenserna av detta fenomen okända. En föreslagen mekanism för denna övergående effekt på IOP är ökad volym av intraokulärt innehåll efter injektion. Gismondi et al fann ett signifikant samband mellan kortare axiell längd och högre transient IOP efter intravitreal ranibizumab. En grupp utformade en randomiserad kontrollerad studie för att utvärdera effekten av förebyggande behandling för denna kortsiktiga ökning av IOP. Brimonidin/timolol fast kombination (Combigan®, Allergan; Dublin, IRL) administrerades två gånger om dagen dagen före injektionen och på behandlingsdagen, och minskade den snabba ökningen av IOP efter injektion på ett säkert och effektivt sätt. Denna studie utvärderade dock inte förekomsten av ihållande OHT.

Eftersom höjning av IOP är starkt kopplad till utvecklingen av glaukom, kräver detta potentiella utfall hos patienter som genomgår anti-VEGF-terapi uppmärksamhet. De data som hittills publicerats om detta ämne består huvudsakligen av retrospektiva diagramgenomgångar, fallserier och post-hoc-analyser av MARINA, ANCHOR och Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2010 och VIEW-studier. Många studier avslöjar inkonsekvent metodik när det gäller IOP-mätning och IVI-teknik. I slutändan finns det ingen konsensus om vilka faktorer som kan predisponera patienter för utveckling av iatrogen IOP-höjning efter anti-VEGF-terapi. Vidare har profylaktisk behandling för ihållande OHT inte studerats prospektivt.

För närvarande finns det inga riktlinjer för IOP-övervakning hos patienter som genomgår anti-VEGF-behandling. Vår studie syftar till att definiera en behandlingsalgoritm för övervakning och profylax av anti-VEGF-relaterad iatrogen okulär hypertoni. Detta kan också kasta lite ljus över den möjliga mekanismen för IOP-spets efter injektion. Vidare kan vår forskning hjälpa till att identifiera en undergrupp av patienter som är sårbara för långvariga följdsjukdomar som ett resultat av detta fenomen.