Profilaxia para elevação da PIO induzida por anti-VEGF

A recente introdução de agentes do fator de crescimento endotelial antivascular (anti-VEGF) progrediu rapidamente para se tornar o padrão de tratamento para várias doenças oculares. Entre 2006 e 2010, o tratamento anti-VEGF para degeneração macular relacionada à idade (AMD) neovascular foi iniciado em mais de 620.000 olhos de beneficiários do Medicare nos Estados Unidos. Essa mudança de paradigma na terapia da retina decorre da evidência de que o VEGF regula a angiogênese e a permeabilidade vascular, processos que caracterizam a fisiopatologia da retinopatia diabética e da DMRI. Vários grandes ensaios clínicos randomizados multicêntricos demonstraram que pacientes com DMRI neovascular e edema macular clinicamente significativo (CSME) se beneficiam de injeções intravítreas frequentes de anti-VEGF, particularmente com ranibizumabe. Ranibizumabe é um fragmento Fab de anticorpo monoclonal humanizado (IgG1) que inibe todas as isoformas de VEGF identificadas, incluindo VEGF165, VEGF121 e VEGF110.

Um estudo rigoroso demonstrou consistentemente um bom perfil de segurança relativa para agentes anti-VEGF. Embora o aumento transitório da pressão intraocular (PIO) seja um efeito conhecido imediatamente após a injeção intravítrea (IVI), a elevação sustentada da PIO não foi relatada inicialmente em pacientes submetidos à terapia anti-VEGF. Não foi até a análise post-hoc dos estudos MARINA, ANCHOR e VIEW que um efeito significativo de longo prazo na PIO do ranibizumabe foi detectado. No entanto, há relatos crescentes na literatura documentando esse fenômeno.

Bakri et ai. relataram uma série de casos de hipertensão ocular (OHT) (PIO variando de 30 a 50 mm Hg) após 0,05 mL de ranibizumabe intravítreo, que persistiu e exigiu tratamento. Kahook et ai. publicaram uma série de casos de seis pacientes submetidos à terapia anti-VEGF que desenvolveram OHT persistente, dois dos quais com diagnóstico prévio de suspeita de glaucoma/glaucoma. Em uma revisão retrospectiva maior de 215 pacientes tratados com IVI por Good et al., 6% dos pacientes necessitaram de tratamento médico ou a laser para elevação sustentada da PIO. A análise de subgrupo revelou que os pacientes com histórico de glaucoma tinham uma probabilidade substancialmente maior de apresentar elevação sustentada da PIO, apesar de um número mediano menor de IVI do que o grupo sem glaucoma. Em um estudo retrospectivo de Choi et al. , sete dos 127 pacientes (5,5%) desenvolveram OHT sustentado no olho do estudo, enquanto o outro olho demonstrou PIO estável. Duas outras grandes séries retrospectivas relataram incidência semelhante de elevação persistente da PIO, e a revisão da literatura revela uma incidência de 3,45% a 11,6% em pacientes com DMRI neovascular. A análise post-hoc de um grande ensaio clínico randomizado multicêntrico para o tratamento de CSME diabética descobriu que o grupo ranibizumabe tinha um risco 3 vezes maior de elevação sustentada da PIO em 3 anos em comparação com o grupo de injeção simulada. Este estudo não inscreveu pacientes com histórico de suspeita de glaucoma/glaucoma, portanto, não pôde definir sua taxa de risco. Um estudo prospectivo de 217 olhos submetidos a anti-VEGF IVI descobriu que a elevação persistente da PIO era um resultado frequente e que o pico da PIO estava significativamente correlacionado com o número de injeções. Além disso, os pacientes com diagnóstico prévio de suspeita de glaucoma/glaucoma tiveram uma incidência de 12,9% de OHT sustentada, em comparação com 3,2% no subgrupo sem glaucoma.

A patogênese da hipertensão ocular persistente ainda não foi elucidada, mas pode ser secundária ao dano químico da malha trabecular pelos próprios agentes anti-VEGF, ou mecanicamente pela obstrução por micropartículas. Alguns estudos indicam que o número de IVI é um fator de risco independente para o desenvolvimento de hipertensão ocular de longo prazo, e que pacientes com glaucoma pré-existente são particularmente vulneráveis.

A elevação transitória da PIO após a injeção de anti-VEGF foi observada 30 minutos após a injeção e raramente requer paracentese da câmara anterior para tratamento. Embora se espere que esse aumento na elevação da PIO retorne à linha de base 1 hora após o IVI, as consequências a longo prazo desse fenômeno são desconhecidas. Um mecanismo proposto para esse efeito transitório na PIO é o aumento do volume do conteúdo intraocular após a injeção. Gismondi et al encontraram uma relação significativa entre menor comprimento axial e maior PIO transitória após ranibizumabe intravítreo. Um grupo projetou um estudo randomizado controlado para avaliar o efeito do tratamento preventivo para esse aumento de curto prazo na PIO. A combinação fixa de brimonidina/timolol (Combigan®, Allergan; Dublin, IRL) foi administrada duas vezes ao dia no dia anterior à injeção e no dia do tratamento e reduziu o rápido aumento da PIO pós-injeção de maneira segura e eficaz. No entanto, este estudo não avaliou a incidência de OHT persistente.

Como a elevação da PIO está fortemente ligada ao desenvolvimento de glaucoma, esse resultado potencial em pacientes submetidos à terapia anti-VEGF merece atenção. Os dados publicados sobre este tópico até o momento são compostos principalmente de análises retrospectivas de gráficos, séries de casos e análises post-hoc dos ensaios MARINA, ANCHOR e Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2010 e VIEW. Muitos estudos revelam metodologia inconsistente em termos de medição da PIO e técnica IVI. Em última análise, não há consenso sobre quais fatores podem predispor os pacientes ao desenvolvimento de elevação iatrogênica da PIO após terapia anti-VEGF. Além disso, o tratamento profilático para OHT sustentado não foi estudado prospectivamente.

Atualmente, não há diretrizes para monitoramento da PIO em pacientes submetidos à terapia anti-VEGF. Nosso estudo visa definir um algoritmo de tratamento para monitoramento e profilaxia da hipertensão ocular iatrogênica relacionada a anti-VEGF. Isso também pode lançar alguma luz sobre o possível mecanismo de pico de PIO pós-injeção. Além disso, nossa pesquisa pode ajudar a identificar um subgrupo de pacientes vulneráveis ​​a sequelas de longo prazo como resultado desse fenômeno.