Profylaxe voor anti-VEGF-geïnduceerde IOP-verhoging

De recente introductie van antivasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF) middelen is snel uitgegroeid tot de standaardbehandeling voor verschillende oogziekten. Tussen 2006 en 2010 werd anti-VEGF-behandeling voor neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) gestart in meer dan 620.000 ogen van Medicare-begunstigden in de Verenigde Staten. Deze paradigmaverschuiving in retinatherapie komt voort uit bewijs dat VEGF angiogenese en vasculaire permeabiliteit reguleert, processen die kenmerkend zijn voor de pathofysiologie van diabetische retinopathie en AMD. Verschillende grote gerandomiseerde klinische onderzoeken in meerdere centra hebben aangetoond dat patiënten met neovasculaire AMD en klinisch significant macula-oedeem (CSME) baat hebben bij frequente intravitreale anti-VEGF-injecties, vooral met ranibizumab. Ranibizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam Fab-fragment (IgG1) dat alle geïdentificeerde VEGF-isovormen remt, waaronder VEGF165, VEGF121 en VEGF110.

Rigoureus onderzoek heeft consequent een goed relatief veiligheidsprofiel aangetoond voor anti-VEGF-middelen. Hoewel voorbijgaande stijging van de intraoculaire druk (IOD) een bekend effect is direct na intravitreale injectie (IVI), werd aanvankelijk geen aanhoudende IOD-verhoging gemeld bij patiënten die anti-VEGF-therapie ondergingen. Pas na post-hocanalyse van de MARINA-, ANCHOR- en VIEW-onderzoeken werd een significant langetermijneffect van ranibizumab op de IOD ontdekt. Er zijn echter steeds meer rapporten in de literatuur die dit fenomeen documenteren.

Bakri et al. rapporteerde een casusreeks van oculaire hypertensie (OHT) (IOD variërend van 30 - 50 mm Hg) na 0,05 ml intravitreale ranibizumab, die aanhield en behandeling vereiste. Kahook et al. publiceerde een casusreeks van zes patiënten die anti-VEGF-therapie ondergingen en aanhoudende OHT ontwikkelden, van wie er twee een eerdere diagnose van glaucoom / glaucoomverdachte hadden. In een grotere, retrospectieve beoordeling van 215 patiënten die werden behandeld met IVI door Good et al., had 6% van de patiënten medische of laserbehandeling nodig voor aanhoudende IOP-verhoging. Uit subgroepanalyse bleek dat patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom een ​​aanzienlijk grotere kans hadden op aanhoudende IOD-verhoging, ondanks een lager mediane aantal IVI dan de niet-glaucoomgroep. In een retrospectieve studie van Choi et al. ontwikkelden zeven van de 127 patiënten (5,5%) aanhoudende OHT in het onderzoeksoog, terwijl het andere oog een stabiele IOD vertoonde. Twee andere grote retrospectieve series hebben een vergelijkbare incidentie van aanhoudende IOD-verhoging gemeld, en literatuuronderzoek onthult een incidentie van 3,45% tot 11,6% bij patiënten met neovasculaire AMD. Post-hoc analyse van een grote, multi-center gerandomiseerde klinische studie voor de behandeling van diabetische CSME wees uit dat de ranibizumab-groep na 3 jaar een drievoudig verhoogd risico had op aanhoudende IOD-verhoging in vergelijking met de sham-injectiegroep. Deze studie omvatte geen patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom/verdachte glaucoom, waardoor hun risicoverhouding niet kon worden bepaald. Een prospectieve studie van 217 ogen die anti-VEGF IVI ondergingen, wees uit dat aanhoudende IOD-verhoging een frequente uitkomst was en dat de IOD-piek significant gecorreleerd was met het aantal injecties. Verder hadden patiënten met een eerdere diagnose van glaucoom/verdachte glaucoom een ​​incidentie van 12,9% van aanhoudende OHT, vergeleken met 3,2% in de niet-glaucoom-subgroep.

De pathogenese van aanhoudende oculaire hypertensie is nog niet opgehelderd, maar kan secundair zijn aan chemische schade aan het trabeculaire netwerk door de anti-VEGF-middelen zelf, of mechanisch door obstructie door microdeeltjes. Sommige onderzoeken geven aan dat het aantal IVI een onafhankelijke risicofactor is voor de ontwikkeling van langdurige oculaire hypertensie en dat patiënten met reeds bestaand glaucoom bijzonder kwetsbaar zijn.

Voorbijgaande IOD-verhoging na anti-VEGF-injectie is 30 minuten na injectie waargenomen en vereist zelden paracentese van de voorste oogkamer voor behandeling. Hoewel verwacht wordt dat deze stijging van de IOD-verhoging 1 uur na IVI terugkeert naar de basislijn, zijn de langetermijngevolgen van dit fenomeen onbekend. Een voorgesteld mechanisme voor dit voorbijgaande effect op de oogdruk is een groter volume van de intraoculaire inhoud na injectie. Gismondi et al vonden een significante relatie tussen kortere axiale lengte en hogere voorbijgaande IOD na intravitreale ranibizumab. Eén groep ontwierp een gerandomiseerde gecontroleerde studie om het effect van preventieve behandeling voor deze kortetermijnstijging van IOD te evalueren. De vaste combinatie brimonidine/timolol (Combigan®, Allergan; Dublin, IRL) werd tweemaal daags toegediend op de dag voorafgaand aan de injectie en op de dag van de behandeling, en verminderde de snelle stijging van de IOP na injectie op een veilige en effectieve manier. In deze studie werd de incidentie van aanhoudende OHT echter niet geëvalueerd.

Aangezien IOD-verhoging sterk verband houdt met de ontwikkeling van glaucoom, verdient dit mogelijke resultaat bij patiënten die anti-VEGF-therapie ondergaan aandacht. De gegevens die tot nu toe over dit onderwerp zijn gepubliceerd, bestaan ​​voornamelijk uit retrospectieve overzichten, casusreeksen en post-hocanalyse van de onderzoeken MARINA, ANCHOR en Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2010 en VIEW. Veel onderzoeken onthullen een inconsistente methodologie in termen van IOP-meting en IVI-techniek. Uiteindelijk bestaat er geen consensus over welke factoren patiënten vatbaar kunnen maken voor de ontwikkeling van iatrogene IOD-verhoging na anti-VEGF-therapie. Verder is profylactische behandeling voor aanhoudende OHT niet prospectief bestudeerd.

Momenteel zijn er geen richtlijnen voor IOP-monitoring bij patiënten die anti-VEGF-therapie ondergaan. Onze studie heeft tot doel een behandelingsalgoritme te definiëren voor de monitoring en profylaxe van anti-VEGF-gerelateerde iatrogene oculaire hypertensie. Dit kan ook enig licht werpen op het mogelijke mechanisme van IOP-piek na injectie. Verder kan ons onderzoek helpen bij het identificeren van een subgroep van patiënten die kwetsbaar zijn voor langdurige gevolgen als gevolg van dit fenomeen.