Profilassi per l'aumento della PIO indotta da anti-VEGF

La recente introduzione di agenti del fattore di crescita endoteliale antivascolare (anti-VEGF) è rapidamente progredita fino a diventare lo standard di cura per diverse malattie oculari. Tra il 2006 e il 2010, il trattamento anti-VEGF per la degenerazione maculare neovascolare legata all'età (AMD) è stato avviato in oltre 620.000 occhi di beneficiari di Medicare negli Stati Uniti. Questo cambio di paradigma nella terapia retinica deriva dall'evidenza che il VEGF regola l'angiogenesi e la permeabilità vascolare, processi che caratterizzano la fisiopatologia della retinopatia diabetica e dell'AMD. Diversi ampi studi clinici multicentrici randomizzati hanno dimostrato che i pazienti con AMD neovascolare ed edema maculare clinicamente significativo (CSME) traggono beneficio da frequenti iniezioni intravitreali di anti-VEGF, in particolare con ranibizumab. Ranibizumab è un frammento Fab di anticorpo monoclonale umanizzato (IgG1) che inibisce tutte le isoforme di VEGF identificate, tra cui VEGF165, VEGF121 e VEGF110.

Uno studio rigoroso ha costantemente dimostrato un buon profilo di sicurezza relativa per gli agenti anti-VEGF. Mentre l'aumento transitorio della pressione intraoculare (IOP) è un effetto noto subito dopo l'iniezione intravitreale (IVI), l'aumento sostenuto della IOP non è stato inizialmente riportato nei pazienti sottoposti a terapia anti-VEGF. Non è stato fino all'analisi post-hoc degli studi MARINA, ANCHOR E VIEW che è stato rilevato un significativo effetto a lungo termine sulla PIO da ranibizumab. Tuttavia, ci sono sempre più segnalazioni in letteratura che documentano questo fenomeno.

Bakri et al. riportato una serie di casi di ipertensione oculare (OHT) (IOP compresa tra 30 e 50 mm Hg) dopo 0,05 ml di ranibizumab intravitreale, che persisteva e richiedeva un trattamento. Kahook et al. ha pubblicato una serie di casi di sei pazienti sottoposti a terapia anti-VEGF che hanno sviluppato OHT persistente, due dei quali avevano una precedente diagnosi di glaucoma/glaucoma sospetto. In una più ampia revisione retrospettiva di Good et al. su 215 pazienti trattati con IVI, il 6% dei pazienti ha richiesto un trattamento medico o laser per un aumento sostenuto della PIO. L'analisi dei sottogruppi ha rivelato che i pazienti con una storia di glaucoma avevano una probabilità sostanzialmente più alta di sperimentare un aumento della IOP sostenuta, nonostante un numero mediano inferiore di IVI rispetto al gruppo non glaucoma. In uno studio retrospettivo di Choi et al. , sette dei 127 pazienti (5,5%) hanno sviluppato OHT sostenuta nell'occhio dello studio, mentre l'altro occhio ha dimostrato una IOP stabile. Altre due ampie serie retrospettive hanno riportato un'incidenza simile di aumento persistente della PIO e la revisione della letteratura rivela un'incidenza dal 3,45% all'11,6% nei pazienti con AMD neovascolare. L'analisi post-hoc di un ampio studio clinico multicentrico randomizzato per il trattamento del CSME diabetico ha rilevato che il gruppo ranibizumab aveva un rischio 3 volte maggiore di aumento della pressione intraoculare sostenuta a 3 anni rispetto al gruppo con iniezione fittizia. Questo studio non ha arruolato pazienti con una storia di glaucoma/glaucoma sospetto, quindi non è stato possibile definire il loro rapporto di rischio. Uno studio prospettico su 217 occhi sottoposti a IVI anti-VEGF ha rilevato che l'aumento persistente della PIO era un risultato frequente e che il picco della PIO era significativamente correlato con il numero di iniezioni. Inoltre, i pazienti con precedente diagnosi di glaucoma/glaucoma sospetto avevano un'incidenza del 12,9% di OHT sostenuta, rispetto al 3,2% nel sottogruppo non glaucoma.

La patogenesi dell'ipertensione oculare persistente non è stata ancora chiarita, ma può essere secondaria a un danno chimico al trabecolato da parte degli stessi agenti anti-VEGF, o meccanicamente a causa di un'ostruzione da microparticelle. Alcuni studi indicano che il numero di IVI è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di ipertensione oculare a lungo termine e che i pazienti con glaucoma preesistente sono particolarmente vulnerabili.

L'aumento transitorio della pressione intraoculare dopo l'iniezione di anti-VEGF è stato notato 30 minuti dopo l'iniezione e raramente richiede la paracentesi della camera anteriore per il trattamento. Sebbene si preveda che questo aumento dell'elevazione della IOP ritorni al basale entro 1 ora dopo l'IVI, le conseguenze a lungo termine di questo fenomeno sono sconosciute. Un meccanismo proposto per questo effetto transitorio sulla IOP è l'aumento del volume del contenuto intraoculare dopo l'iniezione. Gismondi et al hanno trovato una relazione significativa tra lunghezza assiale più corta e IOP transitorio più elevato dopo ranibizumab intravitreale. Un gruppo ha progettato uno studio controllato randomizzato per valutare l'effetto del trattamento preventivo per questo aumento a breve termine della pressione intraoculare. La combinazione fissa di brimonidina/timololo (Combigan®, Allergan; Dublin, IRL) è stata somministrata due volte al giorno il giorno prima dell'iniezione e il giorno del trattamento e ha ridotto il rapido aumento della IOP post-iniezione in modo sicuro ed efficace. Tuttavia, questo studio non ha valutato l'incidenza di OHT persistente.

Poiché l'aumento della pressione intraoculare è fortemente legato allo sviluppo del glaucoma, questo potenziale risultato nei pazienti sottoposti a terapia anti-VEGF merita attenzione. I dati pubblicati su questo argomento fino ad oggi sono costituiti principalmente da revisioni retrospettive di grafici, serie di casi e analisi post-hoc degli studi MARINA, ANCHOR e Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2010 e VIEW. Molti studi rivelano una metodologia incoerente in termini di misurazione della IOP e tecnica IVI. In definitiva, non c'è consenso su quali fattori possano predisporre i pazienti allo sviluppo di un aumento della PIO iatrogena dopo la terapia anti-VEGF. Inoltre, il trattamento profilattico per OHT sostenuto non è stato studiato in modo prospettico.

Attualmente non esistono linee guida per il monitoraggio della PIO nei pazienti sottoposti a terapia anti-VEGF. Il nostro studio mira a definire un algoritmo di trattamento per il monitoraggio e la profilassi dell'ipertensione oculare iatrogena anti-VEGF. Ciò potrebbe anche far luce sul possibile meccanismo del picco IOP post-iniezione. Inoltre, la nostra ricerca può aiutare a identificare un sottogruppo di pazienti vulnerabili a sequele a lungo termine come risultato di questo fenomeno.