Profylaxe zvýšení IOP vyvolaného anti-VEGF

Nedávné zavedení činidel proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (anti-VEGF) rychle pokročilo a stalo se standardem péče o několik očních onemocnění. V letech 2006 až 2010 byla zahájena anti-VEGF léčba neovaskulární věkem podmíněné makulární degenerace (AMD) u více než 620 000 očí příjemců Medicare ve Spojených státech. Tento posun paradigmatu v retinální terapii pramení z důkazů, že VEGF reguluje angiogenezi a vaskulární permeabilitu, procesy, které charakterizují patofyziologii diabetické retinopatie a AMD. Několik velkých multicentrických, randomizovaných klinických studií prokázalo, že pacienti s neovaskulární AMD a klinicky významným makulárním edémem (CSME) profitují z častých intravitreálních anti-VEGF injekcí, zejména s ranibizumabem. Ranibizumab je fragment humanizované monoklonální protilátky Fab (IgG1), který inhibuje všechny identifikované izoformy VEGF, včetně VEGF165, VEGF121 a VEGF110.

Přísná studie trvale prokázala dobrý relativní bezpečnostní profil pro anti-VEGF látky. Zatímco přechodné zvýšení nitroočního tlaku (IOP) je známým účinkem bezprostředně po intravitreální injekci (IVI), trvalé zvýšení nitroočního tlaku nebylo původně hlášeno u pacientů podstupujících léčbu anti-VEGF. Významný dlouhodobý účinek ranibizumabu na NOT byl detekován až post-hoc analýzou studií MARINA, ANCHOR AND VIEW. V literatuře však přibývá zpráv dokumentujících tento jev.

Bakri a kol. popsali sérii případů oční hypertenze (OHT) (IOP v rozmezí 30 - 50 mm Hg) po 0,05 ml intravitreálního ranibizumabu, která přetrvávala a vyžadovala léčbu. Kahook a kol. publikovali sérii případů šesti pacientů podstupujících léčbu anti-VEGF, u kterých se rozvinula perzistentní OHT, z nichž dva měli předchozí diagnózu glaukomu/podezření na glaukom. Ve větším retrospektivním přehledu 215 pacientů léčených IVI od Gooda et al. vyžadovalo 6 % pacientů lékařskou nebo laserovou léčbu pro trvalé zvýšení NOT. Analýza podskupin odhalila, že pacienti s glaukomem v anamnéze měli podstatně vyšší pravděpodobnost trvalého zvýšení NOT, navzdory nižšímu mediánu počtu IVI než ve skupině bez glaukomu. V retrospektivní studii Choi et al. U sedmi ze 127 pacientů (5,5 %) se ve studovaném oku rozvinul trvalý OHT, zatímco u druhého oka byl prokázán stabilní IOP. Dvě další velké retrospektivní série uvádějí podobnou incidenci přetrvávajícího zvýšení NOT a přehled literatury ukazuje incidenci 3,45 % až 11,6 % u pacientů s neovaskulární AMD. Post-hoc analýza velké, multicentrické randomizované klinické studie pro léčbu diabetického CSME zjistila, že skupina s ranibizumabem měla 3krát zvýšené riziko trvalého zvýšení NOT po 3 letech ve srovnání se skupinou s falešnou injekcí. Tato studie nezahrnovala pacienty s anamnézou glaukomu/podezřelého na glaukom, a proto nemohla definovat jejich poměr rizika. Prospektivní studie 217 očí podstupujících anti-VEGF IVI zjistila, že přetrvávající zvýšení NOT byl častým výsledkem a že vrchol NOT významně koreloval s počtem injekcí. Dále, pacienti s předchozí diagnózou glaukomu/podezření na glaukom měli incidenci 12,9 % trvalé OHT ve srovnání s 3,2 % v podskupině bez glaukomu.

Patogeneze perzistující oční hypertenze nebyla dosud objasněna, ale může být sekundární k chemickému poškození trabekulární síťoviny samotnými anti-VEGF činidly nebo mechanicky obstrukcí mikročásticemi. Některé studie naznačují, že počet IVI je nezávislým rizikovým faktorem pro rozvoj dlouhodobé oční hypertenze a že pacienti s již existujícím glaukomem jsou zvláště zranitelní.

Přechodné zvýšení NOT po injekci anti-VEGF bylo zaznamenáno 30 minut po injekci a zřídka vyžaduje k léčbě paracentézu přední komory. Ačkoli se očekává, že se toto zvýšení elevace NOT vrátí na výchozí hodnotu 1 hodinu po IVI, dlouhodobé důsledky tohoto jevu nejsou známy. Jedním navrhovaným mechanismem tohoto přechodného účinku na IOP je zvýšený objem nitroočního obsahu po injekci. Gismondi et al zjistili významný vztah mezi kratší axiální délkou a vyšším přechodným NOT po intravitreálním ranibizumabu. Jedna skupina navrhla randomizovanou kontrolovanou studii k vyhodnocení účinku preventivní léčby na toto krátkodobé zvýšení NOT. Fixní kombinace brimonidin/timolol (Combigan®, Allergan; Dublin, IRL) byla podávána dvakrát denně v den před injekcí a v den léčby a bezpečným a účinným způsobem snižovala rychlý nárůst nitroočního tlaku po injekci. Tato studie však nehodnotila výskyt perzistující OHT.

Vzhledem k tomu, že zvýšení NOT je silně spojeno s rozvojem glaukomu, tento potenciální výsledek u pacientů podstupujících léčbu anti-VEGF si zaslouží pozornost. Data dosud publikovaná na toto téma sestávají především z retrospektivních přehledů tabulek, kazuistik a post-hoc analýzy studií MARINA, ANCHOR a Diabetic Retinopathy Clinical Research Network 2010 a VIEW. Mnohé studie odhalují nejednotnou metodiku měření NOT a techniky IVI. Nakonec neexistuje konsenzus o tom, které faktory mohou pacienty predisponovat k rozvoji iatrogenního zvýšení NOT po léčbě anti-VEGF. Dále profylaktická léčba trvalé OHT nebyla prospektivně studována.

V současné době neexistují žádná doporučení pro monitorování NOT u pacientů podstupujících anti-VEGF terapii. Naše studie si klade za cíl definovat léčebný algoritmus pro monitorování a profylaxi iatrogenní oční hypertenze související s anti-VEGF. To může také vnést určité světlo do možného mechanismu postinjekčního nárůstu NOT. Náš výzkum může dále pomoci identifikovat podskupinu pacientů náchylných k dlouhodobým následkům v důsledku tohoto jevu.