Rituximab för Otolaryngologiska manifestationer av granulomatosis med polyangiit (RENTGPA)

Inklusionskriterier:

GPA-specifik inkludering:

1. Patienterna måste ha uppfyllt minst 2 av de 5 modifierade ACR-klassificeringskriterierna för GPA. Dessa behöver inte finnas med vid studiestart. De modifierade ACR-kriterierna är:

   • Nasal eller oral inflammation, definierad som utveckling av smärtsamma eller smärtfria munsår eller purulent eller blodig näsa
   • Onormal lungröntgen, definierad som närvaron av knölar, fixerade infiltrat eller hålrum
   • Aktivt urinsediment, definierat som mikroskopisk hematuri (>5 röda blodkroppar per högeffektfält) eller avgjutningar av röda blodkroppar
   • Granulomatös inflammation på biopsi, definierad som histologiska förändringar som visar granulomatös inflammation inom väggen av en artär eller i det perivaskulära eller extravaskulära området (artär eller arteriol)
   • Positivt anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp (ANCA) test specifikt för proteinas-3, mätt med enzymkopplad immunanalys

2. Aktiv GPA i ÖNH-domänen inom 1 månad före screening, där den aktiva sjukdomen definieras som en poäng på ≥2 på en GPA ÖNH-sjukdomsaktivitetspoäng (7 poster poängsatta som 1= närvarande 0= frånvarande) utförd genom direkt endoskopisk visualisering av de övre luftvägarna och audiometrisk utvärdering av en enda expert otolaryngolog. Objekt som ingår i GPA ÖNH-sjukdomsaktivitetspoäng är:

   • Blodig rhinorrhea (daglig blodfläckad näsa flytning)
   • Objektiv stridor (Stridor bedömd av läkare)
   • Inflammation vid näsundersökning (sår, granulering, spröd slemhinna vid stel nasendoskopi. Exklusive skorpbildning)
   • Inflammation vid flexibel laryngoskopi (sår, granulering, spröd slemhinna i struphuvudet)
   • Inflammerad TM*/mellanöra (Ihållande inflammation eller granulationsvävnad i trumhinnan/mellanörat)
   • Plötslig sensorineural hörselnedsättning (30db fall i 3 frekvenser inom 72 timmar)
   • Andra ÖNH/övre luftvägsmanifestationer av aktiv GPA som observerats under strukturerad ÖNH-undersökning inklusive men inte begränsat till lacrimal körtel dacryocystit och endobronkial sjukdom

   Allmänna medicinska bekymmer:

3. Ålder 18 och äldre
4. Vill och kan följa behandlings- och uppföljningsrutiner
5. Män och kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod under behandlingen och i tolv månader efter avslutad behandling.
6. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke

Rituximab-specifika problem:

• ANC: > 1000/mm3
• Trombocyter: > 100 000/mm3
• Hemoglobin: > 7 g/dL
• Tillräcklig njurfunktion som indikeras av Cr >4,0 mg/dl
• Adekvat leverfunktion enligt definitionen av ASAT eller ALAT <2x övre normalgräns om inte relaterad till primär sjukdom.

Exklusions kriterier:

Sjukdomsspecifika bekymmer:

1. Kreatinin >4,0 mg/dl
2. Andningssvikt som kräver mekaniskt andningsstöd
3. Tidigare behandling med rituximab (Rituxan®) inom 6 månader efter screening
4. Historik med allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion eller allvarlig infusionsreaktion under behandling med rituximab
5. Underlåtenhet att svara på tidigare kur med rituximab (Rituxan®) som administrerats för behandling av GPA, enligt beslut av PI

5. Historik med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot humaniserade eller murina monoklonala antikroppar 6. Användning av det immunsuppressiva underhållsmedlet (metotrexat, azatioprin, mykofenolatmofetil eller leflunomid) inom 5 läkemedelshalveringstider före baslinjen 7. Behandling med något annat biologiskt medel , inklusive belimumab, inom de senaste 3 månaderna efter screening. 8. Behandling med cyklofosfamid (oralt eller intravenöst) inom den senaste 1 månaden efter screening

Allmänna medicinska bekymmer:

• Graviditet (ett negativt serumgraviditetstest bör utföras för alla fertila kvinnor inom 7 dagar efter behandling), eller ammande.
• Oförmåga att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer.

Rituximab-specifika problem:

• Historia om HIV.
• Förekomst av aktiv infektion..
• New York Heart Association Klassificering III eller IV hjärtsjukdom (se bilaga D).
• Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter inom de senaste fem åren, med undantag för adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Historik om psykiatrisk störning.
• Efter utredarens gottfinnande, mottagande av ett levande vaccin inom 4 veckor före randomisering.

Positiv hepatit B- eller C-serologi anses vara ett potentiellt uteslutningskriterium. Hepatit B-screening bör inkludera hepatit B-ytantigen (HBsAg) och kärnantikropp (anti-HBc) hos alla patienter. För patienter som visar tecken på tidigare hepatit B-infektion (HBsAg-positiv [oavsett antikroppsstatus] eller HBsAg-negativ men anti-HBc-positiv), rådgör med läkare med expertis i att hantera hepatit B angående övervakning och övervägande av HBV-antiviral behandling före och/eller under Rituxan-behandling.