Rituximab für die otolaryngologischen Manifestationen der Granulomatose mit Polyangiitis (RENTGPA)

Einschlusskriterien:

GPA-spezifische Einbeziehung:

1. Die Patienten müssen mindestens 2 der 5 modifizierten ACR-Klassifikationskriterien für GPA erfüllt haben. Diese müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts nicht vorliegen. Die modifizierten ACR-Kriterien sind:

   • Nasale oder orale Entzündung, definiert als die Entwicklung von schmerzhaften oder schmerzlosen Mundgeschwüren oder eitrigem oder blutigem Nasenausfluss
   • Abnorme Röntgenaufnahme des Brustkorbs, definiert als Vorhandensein von Knötchen, fixierten Infiltraten oder Hohlräumen
   • Aktives Urinsediment, definiert als mikroskopische Hämaturie (>5 rote Blutkörperchen pro Hochleistungsfeld) oder Erythrozytenabgüsse
   • Granulomatöse Entzündung bei Biopsie, definiert als histologische Veränderungen, die eine granulomatöse Entzündung innerhalb der Wand einer Arterie oder im perivaskulären oder extravaskulären Bereich (Arterie oder Arteriole) zeigen
   • Positiver anti-neutrophiler zytoplasmatischer Antikörpertest (ANCA) spezifisch für Proteinase-3, gemessen durch enzymgebundenen Immunoassay

2. Aktive GPA im HNO-Bereich innerhalb von 1 Monat vor dem Screening, wobei die aktive Erkrankung definiert ist als ein Score von ≥ 2 auf einem GPA-HNO-Krankheitsaktivitäts-Score (7 Punkte bewertet als 1 = vorhanden 0 = nicht vorhanden), durchgeführt durch direkte endoskopische Visualisierung von der oberen Atemwege und audiometrische Beurteilung durch einen einzigen erfahrenen HNO-Arzt. Elemente, die im GPA-HNO-Krankheitsaktivitäts-Score enthalten sind, sind:

   • Blutige Rhinorrhoe (Täglicher blutiger Nasenausfluss)
   • Objektiver Stridor (vom Arzt beurteilter Stridor)
   • Entzündung bei Nasenuntersuchung (Geschwüre, Granulation, brüchige Schleimhaut bei starrer Nasenendoskopie. Ohne Krustenbildung)
   • Entzündung bei flexibler Laryngoskopie (Geschwüre, Granulation, brüchige Schleimhaut im Kehlkopf)
   • Entzündetes TM*/Mittelohr (anhaltende Entzündung oder Granulationsgewebe im Trommelfell/Mittelohr)
   • Plötzlicher sensorineuraler Hörverlust (30 dB Abfall in 3 Frequenzen innerhalb von 72 Stunden)
   • Andere HNO-/obere Atemwegsmanifestationen von aktivem GPA, die während einer strukturierten HNO-Untersuchung beobachtet wurden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tränendrüsen-Dakryozystitis und endobronchiale Erkrankung

   Allgemeine medizinische Bedenken:

3. Alter 18 und älter
4. Bereit und in der Lage, Behandlungs- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
5. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für zwölf Monate nach Abschluss der Behandlung eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
6. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Rituximab-spezifische Bedenken:

• ANC: > 1000/mm3
• Blutplättchen: > 100.000/mm3
• Hämoglobin: > 7 g/dl
• Ausreichende Nierenfunktion, angezeigt durch Cr >4,0 mg/dl
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch AST oder ALT < 2x Obergrenze des Normalwerts, sofern nicht im Zusammenhang mit der Primärerkrankung.

Ausschlusskriterien:

Krankheitsspezifische Bedenken:

1. Kreatinin >4,0 mg/dl
2. Atemversagen, das eine mechanische Beatmungsunterstützung erfordert
3. Vorherige Behandlung mit Rituximab (Rituxan®) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
4. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder schwerwiegender Infusionsreaktionen während der Behandlung mit Rituximab
5. Nichtansprechen auf eine frühere Behandlung mit Rituximab (Rituxan®), die zur Behandlung von GPA verabreicht wurde, wie im Ermessen des PI festgelegt

5. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper in der Anamnese , einschließlich Belimumab, innerhalb der letzten 3 Monate des Screenings 8. Behandlung mit Cyclophosphamid (oral oder intravenös) innerhalb der letzten 1 Monat des Screenings

Allgemeine medizinische Bedenken:

• Schwangerschaft (ein negativer Serum-Schwangerschaftstest sollte bei allen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung durchgeführt werden) oder Stillzeit.
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Rituximab-spezifische Bedenken:

• Geschichte von HIV.
• Vorhandensein einer aktiven Infektion..
• Herzerkrankung der New York Heart Association Klassifikation III oder IV (siehe Anhang D).
• Begleitmaligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten fünf Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Geschichte der psychiatrischen Störung.
• Nach Ermessen des Prüfarztes Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.

Eine positive Hepatitis B- oder C-Serologie gilt als potenzielles Ausschlusskriterium. Das Hepatitis-B-Screening sollte bei allen Patienten das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und den Core-Antikörper (Anti-HBc) umfassen. Bei Patienten, die Hinweise auf eine frühere Hepatitis-B-Infektion aufweisen (HBsAg-positiv [unabhängig vom Antikörperstatus] oder HBsAg-negativ, aber Anti-HBc-positiv), konsultieren Sie einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B bezüglich der Überwachung und Erwägung einer antiviralen HBV-Therapie vor und/oder während der Rituxan-Behandlung.