Rituximab per le manifestazioni otorinolaringoiatriche di granulomatosi con poliangioite (RENTGPA)

Criterio di inclusione:

Inclusione specifica GPA:

1. I pazienti devono aver soddisfatto almeno 2 dei 5 criteri di classificazione ACR modificati per GPA. Questi non devono essere presenti al momento dell'ingresso nello studio. I criteri ACR modificati sono:

   • Infiammazione nasale o orale, definita come lo sviluppo di ulcere orali dolorose o indolori o secrezione nasale purulenta o sanguinante
   • Radiografia del torace anormale, definita come presenza di noduli, infiltrati fissi o cavità
   • Sedimento urinario attivo, definito come ematuria microscopica (>5 globuli rossi per campo ad alta potenza) o cilindri di globuli rossi
   • Infiammazione granulomatosa alla biopsia, definita come alterazioni istologiche che mostrano un'infiammazione granulomatosa all'interno della parete di un'arteria o nell'area perivascolare o extravascolare (arteria o arteriola)
   • Test positivo per l'anticorpo citoplasmatico anti-neutrofilo (ANCA) specifico per la proteinasi-3, misurato mediante saggio immunologico legato all'enzima

2. GPA attivo nel dominio ORL entro 1 mese prima dello screening, in cui la malattia attiva è definita come un punteggio ≥2 su un punteggio di attività della malattia ORL GPA (7 elementi valutati come 1= presente 0= assente) eseguita mediante visualizzazione endoscopica diretta di le vie aeree superiori e valutazione audiometrica da parte di un unico otorinolaringoiatra esperto. Gli elementi inclusi nel punteggio di attività della malattia ORL GPA sono:

   • Rinorrea sanguinolenta (scolo nasale macchiato di sangue quotidiano)
   • Stridore oggettivo (stridore valutato dal medico)
   • Infiammazione all'esame nasale (ulcere, granulazione, mucosa friabile alla nasondoscopia rigida. Croste escluse)
   • Infiammazione alla laringoscopia flessibile (ulcere, granulazione, mucosa friabile nella laringe)
   • MT*/orecchio medio infiammato (infiammazione persistente o tessuto di granulazione nella membrana timpanica/orecchio medio)
   • Ipoacusia neurosensoriale improvvisa (calo di 30 dB in 3 frequenze entro 72 ore)
   • Altre manifestazioni otorinolaringoiatriche/delle vie aeree superiori di GPA attivo osservate durante l'esame otorinolaringoiatrico strutturato, incluse ma non limitate alla dacriocistite della ghiandola lacrimale e alla malattia endobronchiale

   Preoccupazioni mediche generali:

3. Età 18 anni e oltre
4. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di trattamento e di follow-up
5. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il trattamento e per dodici mesi dopo il completamento del trattamento.
6. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto

Preoccupazioni specifiche per rituximab:

• ANC: > 1000/mm3
• Piastrine: > 100.000/mm3
• Emoglobina: > 7 gm/dL
• Adeguata funzionalità renale come indicato da Cr > 4,0 mg/dl
• Funzionalità epatica adeguata come definita da AST o ALT <2 volte il limite superiore della norma a meno che non sia correlata alla malattia primaria.

Criteri di esclusione:

Preoccupazioni specifiche della malattia:

1. Creatinina >4.0mg/dl
2. Insufficienza respiratoria che richiede supporto ventilatorio meccanico
3. Precedente trattamento con rituximab (Rituxan®) entro 6 mesi dallo screening
4. Storia di grave reazione allergica o anafilattica o grave reazione all'infusione durante il trattamento con rituximab
5. Mancata risposta al precedente ciclo di rituximab (Rituxan®) somministrato per il trattamento della GPA, come determinato a discrezione del PI

5. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini 6. Uso dell'agente immunosoppressivo di mantenimento (metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile o leflunomide) entro 5 emivite del farmaco prima del basale 7. Trattamento con qualsiasi altro agente biologico , incluso belimumab, negli ultimi 3 mesi dallo screening 8. Trattamento con ciclofosfamide (orale o endovenosa) negli ultimi 1 mese dallo screening

Preoccupazioni mediche generali:

• Gravidanza (un test di gravidanza su siero negativo deve essere eseguito per tutte le donne in età fertile entro 7 giorni dal trattamento) o allattamento.
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up.

Preoccupazioni specifiche per rituximab:

• Storia dell'HIV.
• Presenza di infezione attiva..
• Malattia cardiaca di classificazione III o IV della New York Heart Association (vedere Appendice D).
• Neoplasie concomitanti o precedenti negli ultimi cinque anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice.
• Storia del disturbo psichiatrico.
• A discrezione dello sperimentatore, ricevimento di un vaccino vivo entro 4 settimane prima della randomizzazione.

La sierologia positiva per l'epatite B o C è considerata un potenziale criterio di esclusione. Lo screening per l'epatite B deve includere l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e l'anticorpo centrale (anti-HBc) in tutti i pazienti. Per i pazienti che mostrano evidenza di precedente infezione da epatite B (positivi per HBsAg [indipendentemente dallo stato anticorpale] o negativi per HBsAg ma positivi per anti-HBc), consultare medici esperti nella gestione dell'epatite B per quanto riguarda il monitoraggio e la valutazione della terapia antivirale per l'HBV prima e/o durante il trattamento con Rituxan.