Ipilimumab och Nivolumab vid behandling av malignt pleuralt mesoteliom (INITIATE)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke
• Ålder ≥ 18 år
• WHO-ECOG prestandastatus 0 eller 1
• Kunna följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
• Patienter med histologiskt bekräftad diagnos av återfall av MPM. Alla pleurala MPM-subtyper är tillåtna för inkludering i studien
• Progressiv sjukdom efter minst en tidigare systemisk behandling med en platinabaserad dubblett (både cisplatin och karboplatin är tillåtna) för icke-opererbar MPM. Alla tidigare cytotoxiska toxiciteter måste ha försvunnit till grad ≤ 1 före registrering
• Mätbar sjukdom på CT-skanning, enligt modifierade RECIST-kriterier för mesoteliom (Byrne MJ, 2004)
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor

• Adekvat hematologisk funktion och organfunktion, definierad av följande laboratorieresultat, erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/µL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
  • Antal vita blodkroppar ≥ 3000 celler/µL
  • Antal lymfocyter ≥ 250 celler/µL
  • Trombocytantal ≥ 100 000/µL (utan transfusion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/L
  • Serumalbumin ≥ 25 gr/L
  • ASAT, ALAT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN, med följande undantag: patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas ≤ 5 x ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderas
  • INR och aPTT ≤ 1,5 x ULN Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos Kreatininclearance ≥ 45 mL/min Cockcroft-Gault, epidemiologi för kronisk njursjukdom. 24-timmars urinuppsamling krävs inte
• Kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapi-inducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder) och män med partners i fertil ålder, måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (dubbel barriär preventivmedel) för hela varaktigheten av studiebehandlingen och i 3 månader efter den sista terapidosen
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 48 timmar före den första behandlingen

Exklusions kriterier:

• Medicinska eller psykologiska hinder för att följa protokollet
• Patienter med endast peritoneal MPM
• Tidigare malignitet förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcellshudcancer, ytlig eller in-situ cancer i urinblåsan eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år
• Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning (enligt utredarens bedömning)
• Okontrollerad pleural/peritoneal utgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen.
• Tidigare behandling med valfri checkpoint-hämmare
• Gravida eller ammande kvinnor
• Patienter med hjärnmetastaser
• Anamnes med eller aktiv autoimmun sjukdom (t. pneumonit; Reumatoid artrit; svår form av psoriasis; okontrollerad typ I-diabetes eller hypotyreos)
• Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit) eller olöst läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation eller aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstet
• Historik med relevant gastrointestinal sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, återkommande divertikulit
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• Historia om HIV
• Patienter med en historia av HBV-infektion är kvalificerade om den serologiska profilen är kompatibel med tidigare/upplöst infektion (definierad som negativt HBsAg-test och positiv antikropp mot HBV-kärnantigen [anti-HBc]-antikroppstest) och HBsAg-test och HBV-DNA båda är negativa tidigare till cykel 1, dag 1
• Patienter med en historia av HCV-infektion måste screenas för HCV-RNA PCR-test före cykel 1, dag 1, och är berättigade om testet blir negativt
• Annan allvarlig samtidig sjukdom, inklusive:

Aktiv tuberkulos Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 Signifikant hjärt-kärlsjukdom (NYHA klass III eller IV), hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, instabil angina eller instabila arytmier Signifikant lung- (astma eller KOL) eller leversjukdom eller annan sjukdom som utredaren anser utgöra en omotiverad hög risk för utredningsbehandling

• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1
• Samtidig medicinering Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel, inklusive men inte begränsat till prednison (med specifika undantag; se nedan), cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF] inom 2 veckor före cykeln 1, dag 1.

Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) är tillåten.

Användning av systemisk prednison i en dos på 10 mg/dag eller lägre (eller motsvarande) är tillåten.

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1