Ipilimumab e Nivolumab no Tratamento do Mesotelioma Pleural Maligno (INITIATE)

Critério de inclusão:

• Formulário de consentimento informado assinado
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho WHO-ECOG 0 ou 1
• Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de recorrência de MPM. Qualquer subtipo de MPM pleural é permitido para inclusão no estudo
• Doença progressiva após pelo menos um tratamento sistêmico anterior com um dupleto à base de platina (tanto a cisplatina quanto a carboplatina são permitidas) para MPM irressecável. Todas as toxicidades citotóxicas anteriores devem ter resolvido para grau ≤ 1 antes do registro
• Doença mensurável na tomografia computadorizada, de acordo com os Critérios RECIST modificados para mesotelioma (Byrne MJ, 2004)
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas

• Função hematológica e orgânica adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais, obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/µL (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
  • Contagem de leucócitos ≥ 3.000 células/µL
  • Contagem de linfócitos ≥ 250 células/µL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L
  • Albumina sérica ≥ 25 gr/L
  • AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN, com as seguintes exceções: pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN Pacientes com doença de Gilbert conhecida com nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos
  • INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN Pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em dose estável Depuração de creatinina ≥ 45 mL/min Cockcroft-Gault, Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica ou Modificação da Dieta na Doença Renal fórmulas podem ser usadas; Coleta de urina de 24 horas não é necessária
• As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero) e homens com parceiros em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada (controle de natalidade de barreira dupla) para toda a duração do tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose da terapia
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 48 horas antes da primeira dose do tratamento

Critério de exclusão:

• Impedimento médico ou psicológico para cumprir o protocolo
• Pacientes com MPM apenas peritoneal
• Malignidade prévia, exceto câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer superficial ou in situ da bexiga ou outro câncer para o qual o paciente está livre de doença há pelo menos cinco anos
• Participação concomitante em outro ensaio clínico (a critério do investigador)
• Derrame pleural/peritoneal descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente)
• Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição.
• Tratamento anterior com qualquer inibidor de checkpoint
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Pacientes com metástases cerebrais
• Histórico ou doença autoimune ativa (por exemplo, pneumonia; artrite reumatoide; forma grave de psoríase; diabetes tipo I não controlada ou hipotireoidismo)
• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite) ou pneumonite induzida por drogas não resolvida, pneumonia em organização ou pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax
• Histórico de doença gastrointestinal relevante, incluindo, entre outros, doença de Crohn, colite ulcerativa, diverticulite recorrente
• Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio
• História do HIV
• Pacientes com histórico de infecção por HBV são elegíveis se o perfil sorológico for compatível com infecção passada/resolvida (definida como teste de HBsAg negativo e teste de anticorpo para antígeno central de HBV [anti-HBc] positivo) e teste de HBsAg e HBV-DNA forem ambos negativos antes para o Ciclo 1, Dia 1
• Pacientes com histórico de infecção por HCV devem ser rastreados para teste de HCV-RNA PCR antes do Ciclo 1, Dia 1, e são elegíveis se o teste for negativo
• Outras doenças graves concomitantes, incluindo:

Tuberculose ativa Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 Doença cardiovascular significativa (NYHA classe III ou IV), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável ou arritmias instáveis ​​Doença pulmonar significativa (asma ou DPOC) ou hepática ou outra doença considerada pelo investigador como constituindo um alto risco injustificado para o tratamento sob investigação

• Grandes procedimentos cirúrgicos dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1
• Medicamentos concomitantes Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros, prednisona (com exceções específicas; ver abaixo), ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF] dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1.

O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.

É permitido o uso de prednisona sistêmica na dose de 10 mg/dia ou menor (ou equivalente).

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1