Ipilimumab y Nivolumab en el tratamiento del mesotelioma pleural maligno (INITIATE)

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional OMS-ECOG 0 o 1
• Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de recurrencia de MPM. Se permite la inclusión en el estudio de cualquier subtipo de MPM pleural
• Enfermedad progresiva después de al menos un tratamiento sistémico previo con un doblete basado en platino (se permiten tanto el cisplatino como el carboplatino) para el MPM irresecable. Todas las toxicidades citotóxicas anteriores deben haberse resuelto a un grado ≤ 1 antes del registro
• Enfermedad medible en la tomografía computarizada, según los criterios RECIST modificados para el mesotelioma (Byrne MJ, 2004)
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas

• Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/µL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
  • Recuento de leucocitos ≥ 3000 células/µL
  • Recuento de linfocitos ≥ 250 células/µL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L
  • Albúmina sérica ≥ 25 gr/L
  • AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN, con las siguientes excepciones: pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x ULN
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN pueden inscribirse
  • INR y aPTT ≤ 1,5 x ULN Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min Se pueden utilizar fórmulas de Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration o Modification of Diet in Renal Disease; No se requiere recolección de orina de 24 horas.
• Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero) y hombres con parejas en edad fértil, deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (control de la natalidad de doble barrera) para toda la duración del tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de la terapia
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Impedimento médico o psicológico para cumplir con el protocolo
• Pacientes con solo MPM peritoneal
• Neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial o in situ u otro cáncer para el cual el paciente no ha tenido la enfermedad durante al menos cinco años.
• Participación concomitante en otro ensayo clínico (a juicio del investigador)
• Derrame pleural/peritoneal no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)
• Dolor no controlado relacionado con el tumor Los pacientes que requieran analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción.
• Tratamiento previo con algún inhibidor de puntos de control
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Pacientes con metástasis cerebrales
• Antecedentes o enfermedad autoinmune activa (p. neumonitis; artritis reumatoide; forma severa de psoriasis; diabetes tipo I no controlada o hipotiroidismo)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis) o neumonitis inducida por fármacos no resuelta, neumonía organizada o neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
• Historial de enfermedad gastrointestinal relevante, que incluye, entre otros, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis recurrente
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Historia del VIH
• Los pacientes con antecedentes de infección por VHB son elegibles si el perfil serológico es compatible con una infección pasada/resuelta (definida como prueba de HBsAg negativa y prueba de anticuerpos contra el antígeno central del VHB [anti-HBc] positiva) y si la prueba de HBsAg y el ADN del VHB son negativas antes. al ciclo 1, día 1
• Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC deben someterse a una prueba de PCR de ARN del VHC antes del ciclo 1, día 1, y son elegibles si la prueba resulta negativa.
• Otra enfermedad concomitante grave, que incluye:

Tuberculosis activa Infecciones graves en las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 Enfermedad cardiovascular significativa (NYHA clase III o IV), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, angina inestable o arritmias inestables Enfermedad pulmonar (asma o EPOC) o hepática significativa o otra enfermedad que el investigador considere que constituye un alto riesgo injustificado para el tratamiento en investigación

• Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Medicamentos concurrentes Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos, incluidos, entre otros, prednisona (con excepciones específicas; ver a continuación), ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, día 1.

Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).

Se permite el uso de prednisona sistémica a dosis de 10 mg/día o menos (o equivalente).

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1