Ipilimumab und Nivolumab in der Behandlung von malignem Pleuramesotheliom (INITIATE)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Alter ≥ 18 Jahre
• WHO-ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Kann nach Einschätzung des Prüfarztes das Studienprotokoll einhalten
• Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose des Wiederauftretens von MPM. Jeder pleurale MPM-Subtyp ist zur Aufnahme in die Studie zugelassen
• Fortschreitende Erkrankung nach mindestens einer vorherigen systemischen Behandlung mit einem platinbasierten Dublett (sowohl Cisplatin als auch Carboplatin sind zulässig) bei inoperablem MPM. Alle vorherigen zytotoxischen Toxizitäten müssen vor der Registrierung auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein
• Messbare Krankheit auf CT-Scan, gemäß modifizierten RECIST-Kriterien für Mesotheliom (Byrne MJ, 2004)
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/µl (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
  • Leukozytenzahl ≥ 3000 Zellen/µl
  • Lymphozytenzahl ≥ 250 Zellen/µl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
  • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/l
  • Serumalbumin ≥ 25 g/l
  • AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN, mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden
  • INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten. Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min. Eine 24-Stunden-Urinsammlung ist nicht erforderlich
• Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind, und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (doppelte Barriere-Empfängnisverhütung) zustimmen während der gesamten Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Therapiedosis
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Behandlungsdosis ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen

Ausschlusskriterien:

• Medizinisches oder psychologisches Hindernis, das Protokoll einzuhalten
• Patienten mit nur peritonealer MPM
• Frühere Bösartigkeit mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem oder In-situ-Blasenkrebs oder anderen Krebsarten, für die der Patient seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (nach Ermessen des Prüfarztes)
• Unkontrollierter Pleura-/Peritonealerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime erhalten. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden.
• Vorherige Behandlung mit einem beliebigen Checkpoint-Inhibitor
• Schwangere oder stillende Frauen
• Patienten mit Hirnmetastasen
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankung (z. Lungenentzündung; rheumatoide Arthritis; schwere Form der Psoriasis; unkontrollierter Typ-I-Diabetes oder Hypothyreose)
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis) oder ungelöster arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie oder aktiver Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Vorgeschichte relevanter Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rezidivierende Divertikulitis
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
• Geschichte von HIV
• Patienten mit einer HBV-Infektion in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn das serologische Profil mit einer vergangenen/behobenen Infektion vereinbar ist (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das HBV-Core-Antigen [Anti-HBc]) und der HBsAg-Test und die HBV-DNA beide zuvor negativ waren zu Zyklus 1, Tag 1
• Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte müssen vor Zyklus 1, Tag 1, auf einen HCV-RNA-PCR-Test untersucht werden und sind berechtigt, wenn der Test negativ ausfällt
• Andere schwere Begleiterkrankungen, einschließlich:

Aktive Tuberkulose Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (NYHA-Klasse III oder IV), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Angina pectoris oder instabile Arrhythmien Signifikante Lungen- (Asthma oder COPD) oder Lebererkrankung oder andere Krankheit, die vom Prüfer als ungerechtfertigt hohes Risiko für die Prüfbehandlung angesehen wird

• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
• Gleichzeitige Medikation Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (mit spezifischen Ausnahmen; siehe unten), Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor dem Zyklus 1, Tag 1.

Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.

Die Anwendung von systemischem Prednison in einer Dosierung von 10 mg/Tag oder weniger (oder Äquivalent) ist erlaubt.

• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1