Ipilimumab i niwolumab w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej (INITIATE)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności WHO-ECOG 0 lub 1
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem nawrotu MPM. Do badania można włączyć każdy podtyp MPM opłucnej
• Postępująca choroba po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym dubletem na bazie platyny (dozwolona jest zarówno cisplatyna, jak i karboplatyna) z powodu nieoperacyjnego MPM. Wszystkie wcześniejsze toksyczności cytotoksyczne muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 przed rejestracją
• Mierzalna choroba na tomografii komputerowej, zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST dotyczącymi międzybłoniaka (Byrne MJ, 2004)
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/µl (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
  • Liczba białych krwinek ≥ 3000 komórek/µl
  • Liczba limfocytów ≥ 250 komórek/µl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l
  • Albumina surowicy ≥ 25 gr/l
  • AspAT, AlAT i fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x GGN, z następującymi wyjątkami: pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna ≤ 5 x GGN
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania
  • INR i aPTT ≤ 1,5 x GGN Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stałą dawkę Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min Można zastosować formuły Cockcrofta-Gaulta, współpracy epidemiologicznej przewlekłej choroby nerek lub modyfikacji diety w chorobach nerek; Całodobowa zbiórka moczu nie jest wymagana
• Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub nie są chirurgicznie bezpłodne (brak jajników i (lub) macicy) oraz mężczyźni mający partnerki mogące zajść w ciążę muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja dwubarwna) przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 48 godzin przed podaniem pierwszej dawki leku

Kryteria wyłączenia:

• Medyczna lub psychologiczna przeszkoda w przestrzeganiu protokołu
• Pacjenci z MPM tylko w otrzewnej
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego lub in situ raka pęcherza moczowego lub innego nowotworu, na który pacjent nie chorował przez co najmniej pięć lat
• Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym (według oceny badacza)
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy/otrzewnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)
• Niekontrolowany ból związany z nowotworem Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą w momencie włączenia do badania stosować stały schemat leczenia. Objawowe zmiany kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem punktu kontrolnego
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci z przerzutami do mózgu
• Historia lub aktywna choroba autoimmunologiczna (np. zapalenie płuc; reumatoidalne zapalenie stawów; ciężka postać łuszczycy; niekontrolowana cukrzyca typu I lub niedoczynność tarczycy)
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc) lub nierozwiązanego polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc lub czynnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej
• Historia istotnej choroby przewodu pokarmowego, w tym między innymi choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, nawracającego zapalenia uchyłków
• Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego
• Historia HIV
• Pacjenci z zakażeniem HBV w wywiadzie kwalifikują się, jeśli profil serologiczny jest zgodny z przebytą/uleczalną infekcją (zdefiniowaną jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu HBV [anty-HBc]), a test HBsAg i HBV-DNA są ujemne przed do cyklu 1, dzień 1
• Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu pod kątem testu HCV-RNA PCR przed cyklem 1, dzień 1 i kwalifikują się, jeśli wynik testu jest ujemny
• Inne poważne współistniejące choroby, w tym:

Czynna gruźlica Ciężkie zakażenia w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 Poważna choroba układu krążenia (klasa III lub IV według NYHA), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dusznica bolesna lub niestabilne zaburzenia rytmu Poważna choroba płuc (astma lub POChP) lub choroba wątroby lub inna choroba uznana przez badacza za stanowiącą nieuzasadnione wysokie ryzyko dla leczenia eksperymentalnego

• Poważne zabiegi chirurgiczne w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
• Równoczesne leki Leczenie systemowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi prednizonem (z określonymi wyjątkami, patrz poniżej), cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.

Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).

Dozwolone jest stosowanie ogólnoustrojowego prednizonu w dawce 10 mg/dobę lub mniejszej (lub równoważnej).

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1