Ипилимумаб и ниволумаб в лечении злокачественной мезотелиомы плевры (INITIATE)

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности WHO-ECOG 0 или 1
• Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом рецидива МПМ. Любой подтип плеврального MPM разрешен для включения в исследование.
• Прогрессирующее заболевание после, по крайней мере, одного предшествующего системного лечения дублетом на основе платины (разрешены как цисплатин, так и карбоплатин) по поводу нерезектабельного ЗПМ. Все предшествующие цитотоксические явления должны быть разрешены до степени ≤ 1 до регистрации.
• Поддающееся измерению заболевание при компьютерной томографии в соответствии с модифицированными критериями RECIST для мезотелиомы (Byrne MJ, 2004)
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

• Адекватная гематологическая и органная функция, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
  • Количество лейкоцитов ≥ 3000 клеток/мкл
  • Количество лимфоцитов ≥ 250 клеток/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
  • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л
  • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л
  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН, за следующими исключениями: пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 x ВГН
  • Билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ULN Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.
  • МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу. Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин. Можно использовать формулы Кокрофта-Голта, эпидемиологии хронических заболеваний почек или модификации диеты при заболеваниях почек; 24-часовой сбор мочи не требуется
• Женщины, не находящиеся в постменопаузе (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией) или хирургически бесплодные (отсутствие яичников и/или матки), а также мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (двойной барьерный контроль над рождаемостью) для весь период исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы терапии
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 48 часов до первой дозы препарата.

Критерий исключения:

• Медицинские или психологические препятствия для соблюдения протокола
• Пациенты только с перитонеальным MPM
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или рака in situ или другого рака, от которого у пациента не было признаков заболевания в течение не менее пяти лет.
• Одновременное участие в другом клиническом исследовании (по решению исследователя)
• Неконтролируемый плевральный/перитонеальный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент начала исследования должны находиться на стабильном режиме. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование.
• Предшествующее лечение любым ингибитором контрольных точек
• Беременные или кормящие женщины
• Пациенты с метастазами в головной мозг
• История или активное аутоиммунное заболевание (например, пневмонит; ревматоидный артрит; тяжелая форма псориаза; неконтролируемый диабет I типа или гипотиреоз)
• История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит) или неразрешившегося медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии или активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• История соответствующих желудочно-кишечных заболеваний, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, рецидивирующий дивертикулит.
• Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
• История ВИЧ
• Пациенты с инфекцией ВГВ в анамнезе имеют право на участие, если серологический профиль совместим с перенесенной/разрешившейся инфекцией (определяется как отрицательный тест на HBsAg и положительный тест на антитела к ядерному антигену ВГВ [анти-HBc]), а также тест на HBsAg и ДНК ВГВ ранее были отрицательными. до цикла 1, день 1
• Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе должны пройти скрининг на ПЦР-тест на РНК ВГС до цикла 1, день 1, и имеют право на участие, если тест окажется отрицательным.
• Другие серьезные сопутствующие заболевания, в том числе:

Активный туберкулез Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1 Значительное сердечно-сосудистое заболевание (класс III или IV по NYHA), инфаркт миокарда в течение предыдущих 6 месяцев, нестабильная стенокардия или нестабильная аритмия Значительное заболевание легких (астма или ХОБЛ) или печени или другое заболевание, которое, по мнению исследователя, представляет неоправданно высокий риск для исследуемого лечения

• Основные хирургические вмешательства в течение 28 дней до цикла 1, день 1
• Сопутствующие препараты Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, преднизолон (с конкретными исключениями; см. ниже), циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, День 1.

Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).

Допускается системное применение преднизолона в дозе 10 мг/сут или ниже (или эквивалент).

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, день 1.