Strålbehandling och Durvalumab, med eller utan tremelimumab, hos patienter med cancer i urinblåsan

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke erhållits från patienten/juridiska representanten innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
2. Lokalt avancerad (cT3 eller cT4) eller metastaserad (N+ eller M+) urotelial blåscancer. Blandade histologier med dominerande uroteliala mönster är tillåtna
3. Om metastaserande sjukdom närvarande patienter måste ha en intakt, symptomatisk blåstumör, lämplig för palliativ RT till urinblåsan.
4. Mätbar metastaserande sjukdom enligt RECIST v1.1 kriterier. Således måste patienter med metastaserande sjukdom ha minst 1 lesion, som inte tidigare bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som minst 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha en kort axel större än eller lika med 15 mm ) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) och som är lämplig för noggrann upprepad mätning enligt RECIST v1.1 riktlinjer.
5. Ålder högre än eller lika med 18 år vid tidpunkten för studiestart
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.
7. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
8. Patienter med icke-metastaserande blåscancer måste enligt den behandlande utredaren inte vara berättigade till cystektomi.

9. Patienter måste vara olämpliga för cisplatinbaserad kemoterapi. Orsaken till att cisplatin inte är kvalificerad måste dokumenteras. Cisplatin-ovalbarhet definieras som att uppfylla ett av följande kriterier:

   • Kreatininclearance (beräknat eller uppmätt) mindre än 60 ml/min
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad större än eller lika med 2 audiometrisk hörselnedsättning
   • CTCAE grad 2 eller högre perifer neuropati
   • New York Heart Association Klass III hjärtsvikt
   • Alla andra kriterier som utredaren anser gör patienten olämplig för cisplatinbaserad kemoterapi.
10. Försökspersonerna måste samtycka till att tillhandahålla ett arkiverat tumörprov inom 12 månader före studiestart (dvs. från att försökspersonen har skrivit på samtycke för att delta i studien) för immunologisk karakterisering. Om det inte finns tillgängligt ska försökspersonerna ha minst 1 lesion som är mottaglig för biopsi och samtycke till att ge en ny biopsi före behandlingen. Tumörlesioner som används för biopsi bör inte vara lesioner som används som målskador. Ytterligare arkivvävnad från mer än 12 månader före studiestart efterfrågas också, om tillgänglig, för att stödja utforskande analyser.

11. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin högre än eller lika med 9,0 g/dL
    • Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,5 x 109/L (större än 1500 per mm3)
    • Trombocytantal större än eller lika med 100 x 109/L (större än 100 000 per mm3)
    • Serumbilirubin mindre än eller lika med 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). [Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast tillåts i samråd med sin läkare].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) mindre än eller lika med 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara mindre än eller lika med 5x ULN.
    • Serumkreatinin CL större än 30 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance. Serumkreatinmätning är det föredragna måttet för att bestämma kreatininclearance.

    Män:

    Kreatinin CL (mL/min) = [Vikt (kg) x (140 - Ålder)] / [72 x serumkreatinin (mg/dL)]

    Kvinnor:

    Kreatinin CL (mL/min) = 0,85 x [Vikt (kg) x (140 - Ålder)] / [72 x serumkreatinin (mg/dL)]

12. Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs postmenopausala anamnes: minst 60 år gamla och ingen mens på minst 1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER tidigare bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor under 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen. eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinnor äldre än eller lika med 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapi -inducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerat besök och undersökningar och uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. ECOG PS 2 eller högre
2. Urotelcancer endast i övre eller urinrör
3. Tidigare cystektomi eller definitiv RT till urinblåsan.
4. Tidigare systemisk kemoterapi för cancer i urinblåsan
5. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegners granulomatos, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom, multipel sjukdom vaskulit eller glomerulonefrit

6. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], celiaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, gravinflammation ' sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   • Patienter med barndomsatopi eller astma, vitiligo, alopeci, Hashimoto syndrom, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
   • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon utesluts inte.
   • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulindos är inte uteslutna.
   • Eventuella kroniska hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi är inte uteslutna
   • Patienter utan aktiv autoimmun sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas efter samråd med studieläkaren.

7. Patienter med HIV, aktiv hepatit B (HBV) eller aktiv hepatit C (HCV)

   • Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion, definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp (HBc Ab) och frånvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) är berättigade. HBV-DNA måste erhållas hos dessa patienter före dag 1 av behandlingen, men upptäckt av HBV-DNA hos dessa patienter utesluter inte deltagande i studien.
   • Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
8. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
9. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
10. Tidigare IP-uppgift i denna studie
11. Nuvarande inskrivning/deltagande i annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden av en interventionsstudie.
12. Tidigare exponering för immunmedierad terapi, inklusive men inte begränsat till, durvalumab, tremelimumab, andra anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-antikroppar och terapeutiska anticancervacciner. Tidigare BCG eller intravestikal immunterapi (dvs interferon) är inte ett undantag från studiedeltagande.
13. Tidigare strålbehandling mot buken eller bäckenet.
14. Eventuell samtidig systemisk kemoterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (dvs. hormonell ersättningsterapi) är acceptabelt.
15. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Observera att biopsi och TURBT av primärtumören är acceptabelt.

16. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom i minst 5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ. (Valfria kriterier som är beroende av patientpopulationen som undersöks.)
    • Patienter med tillfälliga upptäckter av prostatacancer i ett tidigt stadium kommer inte att vara berättigade.
17. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) större än eller lika med 470 ms beräknat. Alla kliniskt signifikanta avvikelser som upptäcks kräver tredubbla EKG-resultat och ett genomsnittligt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) större än eller lika med 470 ms beräknat från 3 EKG.
18. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid
19. Historik av primär immunbrist
20. Historik om allogen organtransplantation
21. Tidigare överkänslighet mot durvalumab, tremelimumab eller något hjälpämne
22. Tidigare överkänslighet mot kombinationen
23. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsårsjukdom eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla patienter som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
24. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis).
25. Historik av leptomeningeal karcinomatos
26. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att du fått durvalumab eller tremelimumab
27. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
28. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression såvida inte patientens tillstånd är stabilt (asymtomatisk, inga tecken på nya eller nya hjärnmetastaser) och avstängd steroider i minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Efter strålbehandling och/eller operation bör patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening göra en MRT (föredraget)/CT, helst med IV-kontrast.
29. Försökspersoner med okontrollerade anfall.
30. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi, beroende på vilken som är den längsta tidsperioden