Radioterapia e Durvalumabe, com ou sem Tremelimumabe, em pacientes com câncer de bexiga

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Câncer de bexiga urotelial localmente avançado (cT3 ou cT4) ou metastático (N+ ou M+). Histologias mistas com padrão urotelial predominante são permitidas
3. Se houver doença metastática, os pacientes devem ter um tumor de bexiga intacto e sintomático, apropriado para RT paliativa na bexiga.
4. Doença metastática mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1. Assim, pacientes com doença metastática devem ter pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como pelo menos 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter um eixo curto maior ou igual a 15 mm ) com tomografia computadorizada (TC) ou imagem por ressonância magnética (MRI) e que seja adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST v1.1.
5. Idade maior ou igual a 18 anos no momento da entrada no estudo
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
7. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
8. Pacientes com câncer de bexiga não metastático devem ser inelegíveis para cistectomia na opinião do investigador do tratamento.

9. Os pacientes devem ser inelegíveis para quimioterapia baseada em cisplatina. O motivo da inelegibilidade da cisplatina deve ser documentado. A inelegibilidade para cisplatina é definida como o cumprimento de 1 dos seguintes critérios:

   • Depuração de creatinina (calculada ou medida) inferior a 60 mL/min
   • Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau maior ou igual a 2 perda auditiva audiométrica
   • CTCAE Grau 2 ou neuropatia periférica superior
   • Insuficiência cardíaca Classe III da New York Heart Association
   • Qualquer outro critério considerado pelo investigador para tornar o paciente inadequado para quimioterapia à base de cisplatina.
10. Os indivíduos devem consentir em fornecer uma amostra de tumor arquivada dentro de 12 meses antes da entrada no estudo (isto é, desde que o indivíduo assine o consentimento para participar do estudo) para caracterização imunológica. Se não estiver disponível, os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão passível de biópsia e consentir em fornecer uma biópsia recente pré-tratamento. As lesões tumorais utilizadas para biópsia não devem ser lesões utilizadas como lesões-alvo. Tecido de arquivo adicional de mais de 12 meses antes da entrada no estudo também é solicitado, se disponível, para apoiar análises exploratórias.

11. Órgão normal adequado e função medular conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina maior ou igual a 9,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 x 109/L (maior que 1500 por mm3)
    • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100 x 109/L (maior que 100.000 por mm3)
    • Bilirrubina sérica menor ou igual a 1,5 x limite superior normal institucional (LSN). [Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico].
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) menor ou igual a 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser menor ou igual a 5x LSN.
    • CL de creatinina sérica superior a 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina. A medição da creatina sérica é a medida preferida para determinar a depuração da creatinina.

    Homens:

    Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Idade)] / [72 x creatinina sérica (mg/dL)]

    Fêmeas:

    Creatinina CL (mL/min) = 0,85 x [Peso (kg) x (140 - Idade)] / [72 x creatinina sérica (mg/dL)]

12. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: Pelo menos 60 anos de idade e sem menstruação por pelo menos 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres com idade igual ou superior a 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação há mais de 1 ano, fizessem quimioterapia - menopausa induzida com a última menstruação há mais de 1 ano, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
13. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visita agendada, exames e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. ECOG PS 2 ou superior
2. Câncer urotelial somente do trato superior ou somente uretral
3. Cistectomia prévia ou RT definitiva para a bexiga.
4. Quimioterapia sistêmica prévia para câncer de bexiga
5. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla , vasculite ou glomerulonefrite

6. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, Graves ' doença, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   • Indivíduos com atopia infantil ou asma, vitiligo, alopecia, síndrome de Hashimoto, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
   • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide não são excluídos.
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de dose estável de insulina não são excluídos.
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica não é excluída
   • Pacientes sem doença autoimune ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos após consulta com o médico do estudo.

7. Pacientes com HIV, hepatite B ativa (HBV) ou hepatite C ativa (HCV)

   • Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida, definida como a presença de anticorpo nuclear de hepatite B (HBc Ab) e ausência de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes do primeiro dia de terapia, mas a detecção do DNA do VHB nesses pacientes não excluirá a participação no estudo.
   • Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
8. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
9. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
10. Atribuição de IP anterior no presente estudo
11. Inscrição/participação atual em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
12. Exposição prévia a terapia imunomediada, incluindo, entre outros, durvalumabe, tremelimumabe, outros anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 e vacinas terapêuticas anticancerígenas. BCG prévio ou terapia imunológica intravesical (ou seja, interferon) não é uma exclusão para a participação no estudo.
13. Radioterapia prévia no abdome ou na pelve.
14. Qualquer quimioterapia sistêmica concomitante, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. Uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (ou seja, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
15. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Observe que a biópsia e o TURBT do tumor primário são aceitáveis.

16. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por pelo menos 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ. (Critérios opcionais que dependem da população de pacientes sob investigação.)
    • Pacientes com achado incidental de câncer de próstata em estágio inicial não serão elegíveis.
17. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) maior ou igual a 470 ms calculado. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas detectadas requerem resultados de ECG triplicados e um intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) maior ou igual a 470 ms calculado a partir de 3 ECGs).
18. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente
19. História de imunodeficiência primária
20. História do transplante alogênico de órgãos
21. História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente
22. História de hipersensibilidade à combinação
23. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite crônica B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
24. Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local).
25. História de carcinomatose leptomeníngea
26. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe
27. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
28. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que a condição do paciente seja estável (assintomática, sem evidência de metástases cerebrais novas ou emergentes) e sem esteróides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Após a radioterapia e/ou cirurgia, os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente)/TC, preferencialmente com contraste IV.
29. Indivíduos com convulsões descontroladas.
30. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo